胶质瘤代表成人中最常见的原发性脑肿瘤。低级别胶质瘤是惰性肿瘤，几乎普遍发展为高级继发性侵袭性肿瘤，如胶质母细胞瘤。根据分子特征和脑内低级别胶质瘤的位置，进展的时间过程可以从短至几年变化很大。低级别胶质瘤的临床过程通常不如原发性胶质母细胞瘤那么具有攻击性，并且其发病率在生命的第三和第四十年的较早年龄达到峰值，而大多数胶质母细胞瘤病例在第六至第七十年达到峰值。随着广泛的癌症基因组测序的出现，在过去十年中对这两个实体的相关性和独特性的理解经历了一场革命。尽管临床医生曾一度仅依靠病理分级和形态学特征来对肿瘤进行分类并告知治疗，但胶质瘤的基因组测序已经在理解和治疗疾病的方法中产生了范式转变。年发现绝大多数低级别胶质瘤在异柠檬酸脱氢酶中存在突变，而在密切相关的酶异柠檬酸脱氢酶中则较少。研究界仍处于将过去十年的基础科学进步转变为新疗法的相对早期阶段。本文讨论了低级别胶质瘤发病机制和进展为高级别肿瘤的分子和细胞机制以及实验室研究结果中出现的潜在治疗方法。
　　 到目前为止，所有这些分类都忽略了组织病理学分级的低级别胶质瘤的小百分比，其在异柠檬酸脱氢酶中没有表现出突变。有人提出这些异柠檬酸脱氢酶野生型胶质瘤基本上表现得像胶质母细胞瘤。如果寻找异柠檬酸脱氢酶野生型胶质母细胞瘤的标志物，可以在这些患者的大约一半中找到它们。这些患者的平均存活期。与胶质母细胞瘤相当。然而，异柠檬酸脱氢酶野生型低级别胶质瘤的另一半缺乏这些突变并且具有与低级别胶质瘤更接近的临床过程，平均存活率大于几年。发布的世界卫生组织关于中枢神经系统肿瘤分类指南的最新更新已将前面讨论的分子特征纳入成人低级别胶质瘤的分类中。组织病理学在首次诊断肿瘤为弥漫性胶质瘤，然后确定肿瘤分级时仍然至关重要。如果确定肿瘤是弥漫性胶质瘤，则分子诊断决定了进一步的分类。异柠檬酸脱氢酶中存在突变以及的缺失分别导致弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤的诊断。如果发现异柠檬酸脱氢酶突变与染色体编码组合，则进行少突神经胶质瘤或间变性少突神经胶质瘤的诊断。先前被定义为具有星形胶质细胞和少突神经胶质细胞组织学的肿瘤的寡囊细胞瘤的诊断仍然存在于更新的指南中，但是新定义更不常见。现在，寡囊星形细胞瘤必须具有不同的肿瘤细胞群，其具有星形细胞瘤和少突神经胶质瘤的分子特征，但这些非常罕见。最后，那些组织学上为并且在先前讨论的基因中缺乏突变的肿瘤通过组织学分组为异柠檬酸脱氢酶野生型星形细胞瘤或未特别指定的少突神经胶质瘤。
　　 患者基因组分析确定了以前讨论过的突变，因为它们对于低级别星形细胞瘤和低级别的甲状腺肿瘤几乎是特征性的，但研究每个突变或突变组合如何促成肿瘤发生对于获取这些信息非常重要。治疗上可行的。先前已经认识到，一部分胶质母细胞瘤和大部分低级别胶质瘤共享基因组范围的增加的脱氧核糖核酸甲基化模式，称为神经胶质瘤岛甲基化表型。脱氧核糖核酸甲基化的最佳研究结果是当基因启动子区域被甲基化时基因表达的沉默。然而，这些影响并不止于此。高水平的甲基化与结肠直肠癌中的高度诱变有关，这是另一种恶性肿瘤，其中许多肿瘤表现出增加的岛甲基化。除了修饰基因启动子活性外，基因组甲基化还可以通过改变染色质组织来影响表达。尽管岛甲基化表型表型的确切后果尚不清楚，但对突变异柠檬酸脱氢酶的作用的分析提供了与其建立的机制关联。异柠檬酸脱氢酶突变作为胶质细胞生成的驱动因素的证据得到了它们在几种不同的胶质瘤亚型和其他肿瘤中的存在的支持，但是在最初治疗后异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤复发的研究中发现了最有力的证据。已经令人信服地证明，如果初始肿瘤含有突变异柠檬酸脱氢酶，那么的复发也包含相同的确切突变。这强烈支持这样的假设，即异柠檬酸脱氢酶中的突变是异柠檬酸脱氢酶突变体低级别胶质瘤形成背后的驱动事件，并且仍然是肿瘤进展所必需的。
　　 如前所述，异柠檬酸脱氢酶是催化异柠檬酸转化为的细胞溶质酶，然后将其用于多种代谢目的，并且被称为双加氧酶的一类酶用于催化活性。在这些酶中，一些酶负责去除脱氧核糖核酸和组蛋白上的染色质甲基化。异柠檬酸脱氢酶是在线粒体中发现的同源酶，这是有氧代谢和产生所必需的过程。相反，新形态异柠檬酸脱氢酶突变产生独特的代谢产物羟基戊二酸，它抑制双加氧酶的催化活性，导致脱氧核糖核酸高甲基化和其他作用。研究证实，突变体异柠檬酸脱氢酶足以赋予患者所见的岛甲基化表型脱氧核糖核酸高甲基化表观基因型。此外，突变体异柠檬酸脱氢酶增加组蛋白甲基化，特别是与转录沉默染色质相关的抑制性甲基化修饰。尽管对突变体异柠檬酸脱氢酶胶质瘤形成有这些见解，但突变将神经细胞转化为神经胶质瘤的确切机制仍不清楚。由于低级别胶质瘤不能离体培养，因此对疾病过程的有限理解在很大程度上与缺乏由疾病重现的患者来源的异种移植模型有关。为了克服这一局限并阐明低级别胶质瘤发病机制的细胞和分子机制，作者最近开发了一种基于人类神经干细胞平台的新型低级别胶质瘤模型。作者从人类胚胎干细胞中衍生出这些神经干细胞并对其进行基因工程改造以表达突变体异柠檬酸脱氢酶以及特异性敲低的短发夹核糖核酸，以模拟低级别星形细胞瘤的刻板遗传背景。尽管这几种基因改变没有改变细胞增殖率，但它们阻断了神经干细胞分化为有丝分裂后神经元和神经胶质细胞谱系的能力，与其他人描述的类似，启用依赖性端粒延长;并且增强了它们渗透正常脑组织的能力，这是低级别星形细胞瘤的标志。作者的研究结果表明低级别胶质瘤基因的致癌机制是通过突变异柠檬酸脱氢酶与缺失的组合预防脑祖细胞产生的有丝分裂后神经胶质细胞谱系，导致未分化的，增殖的干细胞样肿瘤细胞生长缓慢。
　　 然而，更令人着迷的是作者证明这种分化障碍的分子机制。是一种转录因子，对于维持神经干细胞分化为神经胶质谱系的能力至关重要。作者发现在携带突变体异柠檬酸脱氢酶和缺失的神经干细胞中转录下调由几个命中引发的其他大规模转录组变化。作者表明，表达的变化对于分化阻滞是必要且充分的，这一发现表明在低级别星形细胞瘤起始期间充当非典型肿瘤抑制因子。作者还证实了正常人脑组织和异柠檬酸脱氢酶突变体低级别星形细胞瘤之间表达的变化。这种的转录沉默不是由于其启动子的高甲基化。相反，作者的证据表明，这种作用是通过正常染色质构象的展开介导的，导致启动子与位于基因座下游的推定的远端增强子元件解离。作者认为，染色质构象变化是由于一种有助于组织染色质折叠的蛋白质在该基因组邻域内的基序上的占据减少，部分原因是脱氧核糖核酸甲基化增加。这种机制类似于高级异柠檬酸脱氢酶突变胶质瘤中报道的机制。发现占据率降低导致染色质折叠异常，并证明原因致癌基因由于通常不与其相互作用的增强子的异位转录激活而过表达。这些发现说明了染色质构象改变对低级别星形细胞瘤发病机制的重要贡献。
　　 突变异柠檬酸脱氢酶低级别星形细胞瘤和甲状腺肿瘤都不可避免地进展为高级别胶质瘤。最近的一项研究能够通过对最初呈现时切除的低级别胶质瘤进行全外显子组测序并将其转化为高级别肿瘤后，对这一进展的遗传变化进行分类。与进展相关的最常见缺失是肿瘤抑制因子，而最常见的扩增是。另外，大多数肿瘤在进展时过表达。是多梳抑制复合物的催化亚基，并催化组蛋白上赖氨酸的三甲基化。这种组蛋白修饰与转录抑制有关。该发现再次表明在异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤的发病机制中调节表观基因组的关键作用。已经证明，用烷化剂替莫唑胺治疗异柠檬酸脱氢酶突变体低级别胶质瘤在的病例中产生高突变基因型。这种增加的突变负担与恶化的恶化有关。相反，只有的异柠檬酸脱氢酶野生型胶质瘤对这种超突变现象的化疗有反应。获得超突变基因型的常见遗传改变包括的缺失和肿瘤抑制途径的其他组分的突变以及信号传导途径的几种组分。
　　与中枢神经系统的其他肿瘤一样，低级别胶质瘤的治疗继续依赖于最大肿瘤切除，放射和细胞毒性化学疗法。然而，现代对低级别胶质瘤独特致病原因的理解已经催生了几种具有前景的治疗实验方法。已经产生了几种突变体异柠檬酸脱氢酶抑制剂，并且它们在治疗几种癌症中的用途目前正在研究中。已经证实这些药物特异性地抑制羟基戊二酸但不抑制的产生。异柠檬酸脱氢酶突变急性髓细胞白血病的早期临床数据已显示出前景。美国食品和药物管理局批准了第一种化合物用于该适应症。由于疾病的时间线较长，胶质瘤的试验正在进行中。早期临床前证据显示抑制剂可以减缓肿瘤进展。然而，后来的研究表明，尽管有效抑制羟基戊二酸的产生，抑制剂对胶质瘤的异种植物模型中的肿瘤生长没有抑制作用。目前的证据表明突变体异柠檬酸脱氢酶的作用是持久的并且甚至在完全抑制羟基戊二酸产生后仍然存在。表达被羟基戊二酸改变的几个基因在长期抑制突变体异柠檬酸脱氢酶后仍然异常表达。
　　 对肿瘤学越来越感兴趣的领域是找到致癌突变导致细胞过度依赖健康细胞使用但可以在没有的情况下存活的途径的方法。如果发现这样的途径，其功能的靶向干扰可以消除癌细胞，同时保留其健康的对应物。使用易处理的低级别胶质瘤实验室模型，已经确定了几个这样的漏洞。细胞可能引起的最具潜在灾难性脱氧核糖核酸损伤类型之一是脱氧核糖核酸断裂。当这些中断发生在细胞周期的健康细胞中时，优选的修复机制是使用同源姐妹染色单体作为模板。这种高保真的脱氧核糖核酸修复机制被称为同源重组修复，并保持基因组完整性。一种不同且稍微有效的机制，非同源末端连接，理论上可用于整个细胞周期的修复，但由于其通过等蛋白质抑制而主要作用于。最后，最易出错的脱氧核糖核酸修复机制，替代末端连接，依赖于聚聚合酶，并在同源重组修复和非同源末端连接不可用时作为备用。任何机制缺乏脱氧核糖核酸断裂修复都会导致细胞死亡。表明异柠檬酸脱氢酶突变体低级别胶质瘤具有同源重组修复缺陷并且本身对聚合酶抑制剂敏感，因为它依赖于进行脱氧核糖核酸修复。先前已在缺陷型乳腺癌中鉴定和理解该机制，并导致聚合酶抑制剂的开发。临床试验已经开始评估聚合酶抑制剂在突变异柠檬酸脱氢酶胶质瘤中的功效。
　　 突变异柠檬酸脱氢酶的另一个作用是通过转录下调二核苷酸补救途径酶烟酸磷酸核糖转移酶来降低细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平。临床前动物模型试验发现突变异柠檬酸脱氢酶神经胶质瘤通过抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶对二核苷酸消耗具有很强的敏感性，烟酰胺磷酸核糖转移酶是在烟酰胺磷酸核糖转移酶不存在的情况下可以支持二核苷酸生物合成的唯一酶。该发现揭示了可以在治疗上利用的异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤的代谢脆弱性。细胞表达以上下文依赖性方式抑制或激活细胞凋亡的蛋白质。最近证明突变体异柠檬酸脱氢酶可以改变这些因子的平衡。突变异柠檬酸脱氢酶或外源性羟基戊二酸的存在激活了能量敏感蛋白激活的蛋白激酶，其具有抑制产生的下游作用，抗凋亡蛋白家族的成员。由于水平低，用化合物处理突变型异柠檬酸脱氢酶胶质瘤，耗尽了具有抗细胞凋亡活性的异柠檬酸脱氢酶突变体肿瘤细胞，并在体外赋予了异柠檬酸脱氢酶突变的合成致死性。和体内。这项引人入胜的发现还揭示了异柠檬酸脱氢酶突变体胶质瘤的另一种选择性脆弱性，这种突变体在其野生型对应物中未见。