在过去的25年中，对神经胶质瘤生物学的研究导致发现了II，III和IV级神经胶质瘤的数百种分子改变（II和III级神经胶质瘤有时被称为低级神经胶质瘤，而IV级神经胶质瘤通常被描述为如多形性胶质母细胞瘤）。在这些分子改变中，其中三个尤为值得注意，因为它们发生在神经胶质瘤形成的早期，在神经胶质瘤中盛行，或与整体生存密切相关。首先要确定的改变是染色体臂1p和19q的密码缺失（1p / 19q密码缺失），它与少突胶质细胞的组织学类型有关，并且对烷基化剂对化学疗法的敏感性有关。第二个是IDH1或IDH2（这些基因彼此非常相似，以下统称为IDH），其不仅限于特定的组织病理学类型的神经胶质瘤，而且与独特的肿瘤细胞代谢有关。第三是TERT启动子中的突变，该启动子编码端粒酶。奇怪的是，在最具侵略性的人类神经胶质瘤（IV级星形细胞瘤）和侵略性最弱的弥漫性人类神经胶质瘤（II级少突胶质细胞瘤）中都发现了TERT启动子的突变，导致端粒酶活性增强和端粒延长。这表明端粒的维持可能是形成脑癌的必要前提。此外，某些种系多态性与神经胶质瘤的特定组织学类型有关，尤其与是否存在肿瘤特异性突变（例如影响IDH的那些）有关。例如，染色体8q24上的一个单核苷酸多态性（SNP）（dbSNP中的rs55705857）与IDH突变的神经胶质瘤的风险增加了6倍，并且与无进展生存相关。曾接受过卡巴嗪，洛莫司汀和长春新碱治疗的患者。因此，利用对肿瘤生物学的了解，我们根据分子的存在或不存在定义了分子组。TERT启动子突变，IDH突变和1p / 19q密码缺失，并试图确定这些组是否（在某些情况下，确认是）这些组具有特定的临床特征，是否针对特定的获得性体细胞变异而富集，并与种系变异相关。
　　尽管在实践中付出了巨大的努力来表征神经胶质瘤的分子生物学特性，但仍没有简单的方法将临床和病因相似的人群可靠地分类为神经胶质瘤患者。我们根据存在或不存在TERT启动子突变，IDH突变和1p / 19q小缺失的方式定义了一个先验组。根据五组之一的患者分类结果，我们扩展了以前基于组织学类型，等级，IDH突变和1p / 19q编码的观察结果。我们在三个数据集中发现了分子类型与年龄，诊断，生存，获得性改变的模式以及种系变异之间的一致性关联。鉴于我们分析的三个不同系列使用了不同的病例确定方法（UCSF成人神经胶质瘤研究中的病例基于人群和临床，而TCGA项目的病例则主要根据肿瘤的大小进行选择。
　　三阳性神经胶质瘤与少突胶质细胞的组织学类型，SNP rs55705857（8q24）的次要等位基因和更佳的整体存活率密切相关。如果假设几乎所有具有1p / 19q编码的神经胶质瘤均在TERT和IDH中发生突变，则放射治疗肿瘤学小组的最新数据表明，此类肿瘤将从辅助化疗和放射治疗中受益更大。这些肿瘤相对于其他组是“基因上安静的”（即，除了1p / 19q密码缺失，TERT启动子突变和IDH突变外，它们几乎没有其他获得性改变）。这些肿瘤中约有一半没有CIC和FUBP1突变，但是否需要通过其他机制改变CIC和FUBP1或是否在1p和19q上获得不同的抑癌基因获得突变。该组和仅有TERT突变的组的4号染色体丢失率很高，并且获得了PIK3CA或PIK3R1突变。但是，这两组的诊断年龄，总生存期和种系变异关联不同。三阳性神经胶质瘤的实验模型应该增强我们对种系变异，染色质结构，IDH突变，端粒维持和化学敏感性之间的动态关系的理解。
　　在患有神经胶质瘤的成年人中，那些仅具有IDH突变的肿瘤的平均发病年龄最早（37岁），预后中等。他们还占所有患有少突胶质成分的神经胶质瘤的患者的一半，占患有II或III级星形细胞瘤的患者的三分之二。这些肿瘤几乎总是在TP53和ATRX中发生突变。基于其统一的突变特征，仅具有IDH突变的神经胶质瘤成为实验模型和新的治疗方法发现的重要组。
　　仅具有TERT突变的神经胶质瘤主要是IV级神经胶质瘤。然而，在我们的研究中，有406个样本中有39个（9.6％）为II级或III级。该组中的II级或III级神经胶质瘤具有侵袭性病程，并且与较差的生存率相关，这表明需要早期辅助治疗和细致的随访。根据表皮生长因子受体（EGFR）的状态对这些神经胶质瘤进行分层，可以获得更多的预后信息。端粒成分（TERC，TERT和RTEL1）的种系变异与TERT启动子突变的获得之间的关系是值得注意的，值得进一步研究。
　　没有随附1p / 19q密码缺失的同时在TERT和IDH中都带有突变的胶质瘤相对较少，占组合数据集中所有胶质瘤的4％。TP53 SNP rs78378222 种系与具有TERT和IDH突变的神经胶质瘤相关，而与其他四组无关。一些肿瘤还获得ATRX改变，因此表明ATRX突变和TERT突变并不总是相互排斥的。患有TERT和IDH突变的IV级肿瘤的患者生存率较差，与患有TERT胶质瘤的患者相似仅突变。因此，IDH突变的存在并不总是表明预后良好。当这些肿瘤表现为II级或III级时，它们的总生存期与三阳性神经胶质瘤的总生存期相似。因此，某些具有TERT和IDH突变的神经胶质瘤可能获得功能相似的改变，模拟1p和19q的缺失（或位于这些染色体上的基因）。
　　三阴性神经胶质瘤占II级或III级神经胶质瘤的7％，占IV级神经胶质瘤的17％。尽管它们通常比仅具有TERT突变的神经胶质瘤更年轻（约年轻10岁），但这两类神经胶质瘤的MGMT启动子甲基化水平相似，并且与种系变异相关。
　　TERT启动子和ATRX基因改变在所有神经胶质瘤中都很常见。两种基因的改变均与端粒维持增强有关。我们的数据表明，TERT启动子改变和ATRX改变通常是互斥的，但是有些神经胶质瘤似乎同时存在，而另一些却没有。在我们的研究中，三阴性神经胶质瘤通常没有获得ATRX改变。在我们的方案中无法分类的神经胶质瘤中，大多数已经获得了1p / 19q编码缺失和IDH突变（没有TERT或ATRX突变）。如果胶质瘤的发展需要增强端粒的维持，那么可以合理地假设胶质瘤在TERT或ATRX中没有改变，而获得了我们在分析中未捕获的改变或维持端粒的酶促机械的其他成分的改变，例如POT1。一些种系变体（例如TERT或TERC中的那些）也可能与关键的端粒延长有关。在生存而言，在突变TERT启动子是在不存在通常不利IDH突变和有利的在存在IDH突变和1p / 19q密码删除。无论是否存在IDH突变，TERT启动子突变都与患者年龄较大相关。
　　特定的种系变异体与具有IDH突变和1p / 19q编码缺失的神经胶质瘤分离。染色体基因座8q24处的SNP，尤其是rs55705857，与IDH突变高度相关，这表明该区域包含种系改变，促进具有IDH突变的神经胶质瘤的发生或发展。8q24 SNP的风险等位基因与神经胶质瘤相关，其染色体8q24重复（数据未显示），其中包括MYC以及该区域中的特定SNP（例如rs55705857）。也许该区域包含促进神经胶质瘤发展的几种“驱动” DNA元素，类似于8q24染色体重复促进某些乳腺癌的发展。一种可能的作用机制可能涉及在MYC附近的大型8q24基因组区域内编码的长非编码RNA 。另一种可能性是，SNP rs55705857编码赋予IDH突变易感性的DNA元件。可替代地，在IDH突变的存在下，编码的元件可以激活特定的转录调节网络（例如，涉及MYC的那些）。
　　多元Cox模型分析表明，按分子组分层的II或III级神经胶质瘤患者的生存与诊断年龄，组织学类型和分级无关。对于IV级神经胶质瘤患者似乎并非如此：IV级神经胶质瘤患者的诊断年龄和分子组均与预后相关，并且这些变量彼此独立。尽管有关总体生存率的数据在样本量方面是可靠的，并且在数据集之间显示出一致性，但必须将其视为初步数据。治疗和MGMT等混杂因素甲基化状态可能影响生存。此外，分子组的生物学特性可能反映了其他预后变量。例如，这些组可能与肿瘤的脑内位置和浸润特征相关，可能影响可切除性，放射线计划和后遗症，并因此影响结果。有必要根据关键的临床变量对与各组相关的结局进行进一步研究。
　　从历史上看，浸润性胶质瘤的组织学分类和分级已被用于确定预后和治疗干预措施。但是，病理学家之间的组织学类型和等级的可重复性较差，特别是对于具有少突胶质成分的肿瘤。我们显示经典的观察结果可以在一个概念简单的框架内捕获神经胶质瘤的预后与诊断时的年龄，组织学类型和等级有关，该框架结合了三种分子测试。目前正在临床实验室中进行两项测试（针对IDH突变和1p / 19q密码删除），这些测试已根据临床实验室改进修正案进行了认证，并且是美国病理学家能力调查学院的组成部分。第三项测试（针对TERT启动子改变）也相对简单，可以纳入分子病理学实验室。这些测试的灵敏度和特异性会根据执行这些测试的实验室而有所不同，但是错误分类应该最少。
　　总而言之，TERT启动子突变，IDH突变和1p / 19q密码子的存在与否可以用来定义神经胶质瘤的五个主要组，这些组的特征在于诊断时的年龄分布，临床行为，获得性遗传改变以及相关的种系变异。通过并入ATRX，TP53，EGFR或PTEN中的改变或其他可能有助于诊断神经胶质瘤的改变，可以进一步完善该框架。