多形性胶质母细胞瘤（GBM）是世界卫生组织（WHO）IV级神经胶质瘤，是中枢神经系统（CNS）中最常见和致命的原发性恶性肿瘤。美国每年新报告超过10,000个病例。尽管采用包括手术切除，化疗和放射治疗等积极的治疗，中位生存时间在GBM患者还是14.6个月。GBM是不治之症，总是会导致神经系统的死亡。由于其高度侵入性，原发性肿瘤块的根治性切除不具有治愈性。浸润的肿瘤细胞总是留在周围的大脑内，导致疾病进展或复发，无论是局部还是远离原发肿瘤。
　　 实验证据支持GBM包含高度致瘤性细胞，胶质母细胞瘤干细胞（GSC中）的亚群。GSC有能力自我更新，分化成多种谱系，以及用于肿瘤发生与大部分快速分裂的肿瘤细胞不同，GSC被认为是相对静止的，使得它们对传统的化学疗法和放射疗法具有抗性。传统疗法的失败加上其预后不良，突出了患者对GBM的新方法的需求。靶向残留的肿瘤细胞以防止复发。质子治疗对胶质母细胞瘤的疗效是显著的。
　　
　　 主要与次要GBM
　　 GBM可分为主要或次要。主要GBM 从头发生; 没有较低恶性前体的证据，而继发性GBM由最初的低度弥漫性星形细胞瘤（WHO II级）或间变性星形细胞瘤（WHO III级）发展而来。大多数GBM （约90％）是原发性的。原发性GBM患者比继发性GBM患者（平均年龄= 40岁）更老（平均年龄= 55岁）。与原发性GBM相比，继发性GBM与更好的预后和增加的总生存时间相关。虽然基于组织病理学在很大程度上难以区分，但初级和次级GBMs从不同的遗传前体进化而来，并且具有不同的遗传改变。基因改变初级GBM更典型的是表皮生长因子受体（EGFR）的过表达，PTEN突变和染色体的损失尽管遗传改变在次级GBM更常见包括异柠檬酸脱氢酶-1 （IDH1）的突变，TP53突变和19Q损失。尽管在原发性和继发性GBM不同的基因表达模式进行了鉴定，该IDH1突变的表征已经允许从次级GBM初级可靠的分子分化。
　　 在发现继发性GBM中的IDH1突变之前，基于临床发现区分了原发性和继发性GBM。初级GBM的诊断是在患者无放射学或更少恶性前体的组织学证据制成，而次级GBM诊断的患者，使其与任一X线或组织学上预先存在的低级别星形细胞瘤或更少恶性前体的证据。 2008年，据报道IDH1突变发生在年轻患者和大多数继发性GBM患者中。此外，IDH1突变似乎与更好的预后和总体生存率增加有关[ 160有趣的是，在大于80％的弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤中也发现了IDH1突变，这是继发性GBM的前体。在原发性和继发性GBM的随后的研究，在二次GBM和原发性GBM的小于5％的大于80％被发现IDH1突变。因此，IDH1突变是可靠的，客观的分子标记用于在临床和病理条件次级GBM。
　　
　　 GBM子类型
　　 针对导致GBM的潜在遗传改变，对于制定有效的治疗策略至关重要。尽管GBM是高度异质的肿瘤，但高维基因组谱分析使GBM基于特征性遗传改变和不同的分子谱被分类为四种亚型。为了更好地理解GBM的发病机理，已经使用高维基因组谱来鉴定驱动GBM肿瘤发生的遗传异常。使用基于基因表达的GBM分子分类，其整合多维基因组数据以建立在GBM中看到的异常基因表达和拷贝数改变的模式，鉴定了GBM的四种亚型。这些GBM亚型是古典，间充质，原神经，和神经。
　　 各亚型怀有不同的遗传改变和表达谱。经典亚型强烈富集在星形胶质细胞中观察到的基因表达模式。它的特征是异常的EGFR活性，导致EGFR过表达。此外，10号染色体的损失经常在古典亚型观察。TP53，NF1和IDH1的突变在经典亚型中不常见。间充质亚型也富含星形胶质细胞中的基因表达模式，但此外，还表达间充质标记物和小胶质细胞标记物。中的基因NF1它的特点是改变。PTEN缺失导致PI3K / AKT / mTOR细胞内信号传导途径的改变，也常见于间充质亚型中。EGFR过表达以下常见于间充质亚型与其他GBM亚型相比较。所述的原神经亚型在原神经基因以及在少突胶质细胞观察到的基因表达模式富集。它的特点是在TP53改变，血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），和IDH1。尽管在许多GBM中观察到PDGFR的过表达，但PDGFR的局部扩增具有最终的PDGFR表达水平，最常见于前列腺亚型。俯卧位亚型也与诊断时年龄较小有关。神经亚型基因表达模式与正常脑组织最相似。强烈富集神经元中观察到的基因表达模式，并表示两个星形细胞和少突胶质细胞的标记物。
　　 没有IDH1突变的GBM已被鉴定为经典，间充质，神经和神经。大多数具有IDH1突变的GBM具有俯卧基因表达模式; 然而，只有30％的具有前列腺基因表达模式的GBM具有IDH1突变。这些发现支持这样的假设，即继发性GBM是一个更加同质的组，其特征在于IDH1突变和基因表达的俯卧模式，而原发性GBM是一个更加异质的群体，具有多样的基因突变和异常的基因表达谱。
　　 总体而言，前神经亚型诊断在年轻的时候比其他亚型。[ 258 ]这是因为预期考虑到二级GBM，几乎都是前神经亚型，一般是确诊的年轻患者。的前神经亚型关联具有更好的预后，并与其它亚型相比，存活增加。[ 169，258 ]有趣的是，然而，与化疗和放疗积极的治疗已经显示出显著减少患者古典或间充质亚型死亡率，但还没有被证明显著改变前列腺亚型的死亡率。[ 258GBM由具有不同遗传改变和基因表达模式的各种亚型组成的发现表明，没有一种疗法可以在所有亚型中有效。由于GBM的异质性，未来的治疗可能会针对个体患者中潜在的分子异常进行定制。
　　
　　 当前的护理和治疗标准
　　 目前的护理标准的患者GBM包括最大安全切除，随后并发放射治疗（RT）到切除空腔和化疗（替莫唑胺（TMZ），其次是佐剂TMZ）。仅手术切除导致中位生存期约为6个月。联合手术切除和RT将中位生存期延长至12.1个月。增加TMZ进一步将中位生存期延长至14.6个月。
　　
　　 手术切除
　　 手术仍然是GBM治疗的重要组成部分。它允许组织学确认诊断和细胞减少。手术还可以通过降低颅内压起到治疗作用，并且取决于肿瘤的位置，偶尔会导致一些神经功能的恢复。切除手术的主要禁忌症是表现不佳（Karnofsky表现量表[KPS] <70），高龄，雄辩的位置或广泛的生物球参与。
　　 手术的目标是在不损害神经功能的情况下实现肿瘤对比增强成分的总切除。基于肿瘤侵入的解剖结构，可能无法进行总切除。在外科手术的成像技术，如术磁共振成像（MRI），弥散张量成像，清醒开颅，皮层映射，在立体定向导引，和荧光引导切除，进步已经促进了肿瘤边界的划分和可以帮助优化最大安全的手术切除。荧光引导切除利用药理学试剂定位于肿瘤而不是周围的正常脑，并且当暴露于特定波长的光时发荧光。该荧光可以用于通过识别肿瘤组织，以指导肿瘤切除可能另外出现正常的。比较荧光引导下切除标准白光切除研究表明，发生荧光引导切除患者更可能有完全切除和更可能是无进展在6个月。尽管最大手术切除仍然很重要，但最终GBM没有手术“答案”。
　　
　　 化疗和放疗
　　 RT和TMZ的组合是最有效的辅助治疗，以延长初次切除后的存活。治疗手术后通常由6周RT的到手术腔内和TMZ，随后TMZ的6个佐剂周期。
　　 GBM目前的RT治疗标准是局灶性，分次外照射放射治疗（EBRT）到手术切除腔和周围脑组织的2 cm边缘。通常，60 Gy的RT按分数递送2戈瑞超过6周。电离辐射诱导的单链和双链断裂在增殖细胞的DNA中。目前正在调查其他提供RT的模式，包括近距离放射治疗，但没有一种方法比现行标准方法更有效。
　　 TMZ是一种口服烷化化疗剂，可引起DNA损伤并引发一系列导致肿瘤细胞凋亡的事件。最近，TMZ被添加到GBM治疗的标准治疗中。以前，化疗没有明显的临床益处，单独使用RT仍然是手术切除后的标准治疗方法。 2005年，一项临床试验证明，并发RT和TMZ，其次是辅助TMZ，显着延长了中位生存期，而不是辐射单独（14.6个月对12.1个月; P <0.001）。在本研究的5年分析中，更多接受TMZ治疗的患者存活（9.8％对1.9％; P <0.001）。这些发现与RT建立TMZ的治疗益处相结合，建立所谓的“Stupp方案”照顾的GBM治疗标准。尽管取得了这些进展，中位无进展生存时间仅为7个月。当与RT联合给药时，患者每天接受75 mg / m 2的TMZ治疗6周。对于完成RT后的辅助治疗，患者每28天接受150mg / m 2 /天的TMZ，持续5天，持续至少6个周期。
　　 如前所述，TMZ从加入甲基对DNA，这导致DNA损伤，并触发，导致肿瘤细胞凋亡事件的级联的嘌呤碱基得其治疗益处。TMZ的主要细胞毒性靶是O6甲基鸟嘌呤。添加到O6-甲基鸟嘌呤中的甲基可以通过O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）除去，这是一种DNA修复蛋白，其功能是从鸟嘌呤的O6位置除去甲基。此甲基基团的除去通过保护细胞从它们的DNA损伤效果赋予肿瘤细胞对TMZ和其它烷基化化学治疗剂的抗性。在一些患者中，MGMT表达已经通过MGMT基因的启动子区域的甲基化而减少或沉默，从而阻止其从鸟嘌呤的O6位置去除甲基。因此，启动子区域的甲基化状态MGMT基因是有助于TMZ敏感性或抗性的患者GBM的主要机制之一。的患者与未甲基化的MGMT是TMZ少得多响应，而MGMT甲基化敏感性赋予TMZ GBM患者。
　　 将卡莫司汀晶片植入切除腔是另一种食品和药物管理局（FDA）批准的GBM治疗方法。类似于TMZ，卡莫司汀是一种DNA烷化剂。可生物降解的晶片浸有卡莫司汀线肿瘤切除腔，允许进行化疗。在肿瘤切除后，卡莫司汀立即释放到周围的脑组织中，并且其效果持续数周。在临床试验中，与放射线和TMZ联合使用的卡莫司汀晶片已显示适度延长患者亚组的存活率。但是，由于使用晶片会产生并发症，包括感染，肿胀，需要去除，以及伤口愈合受损，他们是不是经常在大多数中心使用。
　　
　　 在调查分子治疗期间的治疗方法
　　 遗传上，GBM是一种高度异质性的肿瘤，具有多种复发和非复发的遗传改变。在同一肿瘤中，细胞遗传学相关和不相关的克隆共存。由于最近基因组学的进展，一些异常激活的途径和突变基因已经存在。牵涉于GBM的发病机制和恶性进展。这些发现启发设计用于靶向肿瘤特异性复发性遗传改变为一种新的方法，以治疗GBM分子靶向治疗的研究。发生在受体酪氨酸激酶（RTK）或它们的下游信号传导途径的组分的许多突变，这使它们成为药物开发和评估在临床试验中的潜在目标。大多数生长因子受体的与跨膜糖蛋白的RTK胞外配体结合结构域和胞内激酶结构域。这些RTK的激活触发下游信号传导事件的级联，并且这些信号传导途径的不适当的激活被认为驱动肿瘤生长，存活，侵入正常脑，和分泌血管生成因子。因此，抑制这些途径及其下游细胞内信号传导组分是分子靶向治疗GBM的目标。
　　
　　 分子靶向治疗
　　 分子靶向疗法可大致分为小分子抑制剂和单克隆抗体。小分子抑制剂是非聚合的有机化合物，能够穿过细胞膜并靶向特定的细胞内成分。许多小分子抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），其功能是选择性地靶向RTK的细胞内激酶结构域，阻断受体激活下游信号通路。单激酶抑制剂仅具有针对一种RTK的活性，而多激酶抑制剂具有针对几种不同RTK的活性。相反，单克隆抗体，过大而无法穿过细胞膜，被用于靶向细胞表面蛋白和其他细胞外的肽。在临床试验中，靶向药物通常作为复发性GBM中的单药治疗进行研究，或与RT和TMZ联合用于治疗新诊断的GBM。总体而言，使用各种分子靶向药物进行多项临床试验的结果如下所述，仅表现出适度的治疗益处。
　　
　　 抑制生长因子途径
　　 EGFR信号传导的扩增是在GBM中最常见的遗传改变的一个。 GBM的超过60％的过表达EGFR，而在大约一半的这些，过度表达是受体，EGFRvIII的的突变体形式的结果，其具有组成型活性的激酶结构域。EGFR过表达促进肿瘤生长，存活，血管发生和侵袭。EGFR也过表达在其他癌症，和各种小已经研究了分子TKI和一些单克隆抗体阻断异常EGFR信号传导的潜力。
　　 吉非替尼和厄洛替尼是口服小分子EGFR TKI，已在GBM的临床前和临床试验中进行了广泛研究。与EGFR的细胞内激酶结构域结合，它们抑制其下游信号传导途径的激活。在GBM的临床前模型中，吉非替尼和厄洛替尼已显示出抗增殖和抗侵袭作用，有效抑制EGFR和延长存活期。不幸的是，在临床试验中，它们已显示有限的治疗功效。两种吉非替尼和厄洛替尼已经被研究作为在复发性GBM，并与RT和TMZ组合为新诊断的GBM的单一疗法，但既不剂提供的任何临床益处。若干附加与放射和TMZ组合使用厄洛替尼的临床试验已经表明，埃罗替尼增强对辐射的肿瘤细胞的敏感性。其他研究，但是，没有表现出相同的结果。总之，小分子EGFR TKI中提供了最小至临床结果没有任何好处。
　　 西妥昔单抗是一种嵌合鼠 - 人单克隆抗体，通过其配体阻断EGFR的活化。西妥昔单抗结合也导致EGFR的内化和下调，并且有人提出西妥昔单抗可能对GBM细胞具有抗体依赖性细胞毒作用。在GBM的临床前模型中，西妥昔单抗降低了生长并延长了生存期。不幸的是，在临床试验中，西妥昔单抗显示出有限的治疗益处，并没有改善患者的治疗效果。
　　 PDGFR信号传导的过度表达是GBM中发现的另一种常见变化。PDGF通过自分泌信号刺激肿瘤生长，通过邻近内皮细胞的旁分泌作用促进血管生成。伊马替尼是一种小分子多激酶抑制剂，可与PDGFR以及其他几种RTK结合。与EGDF TKI相似，伊马替尼阻断PDGFR激酶结构域以阻止其下游信号传导途径的激活。遗憾的是，类似的对EGFR抑制剂，伊马替尼的临床试验证实缺乏治疗效果和最小的临床益处的。最初，这些结果归因于药物外排泵的血-脑屏障的存在积极地从除去伊马替尼大脑。因此，随后进行了用伊马替尼给予羟基脲的临床试验。这些试验的结果，然而，结果表明加入羟基脲的未改善的结果。
　　
　　 抑制血管生成途径
　　 GBM是高度血管化肿瘤的特征在于大量的血管生成。血管内皮生长因子（VEGF），血管生成的关键介体，是高度在GBM中过表达。VEGF已经与临床结果，包括复发时间和存活。的几个小分子抑制剂和单克隆抗体已经被开发阻断这种信令。抗血管生成治疗目前用于GBM靶向治疗的最先进集体，并有过多次临床试验证明其疗效。
　　 贝伐单抗（商品名阿瓦斯丁）是结合并中和VEGF配体，防止其受体的活化的人源化单克隆抗体。在复发性GBM的临床试验中，贝伐单抗表现出临床益处和改进的无进展生存期。2009年，根据两项临床试验的结果，贝伐单抗被FDA批准用于复发性GBM的单药治疗。贝伐珠单抗被认为通过减少血管生成，降低表达VEGF的肿瘤细胞生长，破坏肿瘤的微脉管系统导致肿瘤低氧增加，并且增加至RT肿瘤细胞敏感性的改善的结果。目前正在进行临床试验，与放射和TMZ联合用于治疗新诊断的GBM。迄今为止，这些临床试验的结果表明，一些可喜的成果，但额外的试验也正在进行，以确认临床受益。最近在美国临床肿瘤学会（ASCO）上发表的III期临床试验结果表明，在RT和TMZ中加入贝伐单抗并不能提高新诊断GBM患者的总体生存率，而不是单独使用RT和TMZ。贝伐单抗的加入显示可略微改善新诊断的GBM患者的无进展生存期; 然而，这没有达到统计学意义。与单独的RT和TMZ相比，RT和TMZ与贝伐单抗组合与更高的毒性率相关。虽然这项研究的长期结果的充分诠释正在进行中，目前的研究结果表明，除贝伐单抗RT和TMZ治疗新诊断的GBM患者没有改善预后的。
　　 Cedarinib，舒尼替尼和vatalanib是具有优势VEGF抑制作用的多激酶TKI，已被用于阻断GBM中的血管生成。Cedarinib和舒尼替尼是VEGF，PDGFR和c-kit的抑制剂。尽管取得了令人鼓舞的临床前试验的结果，用这些试剂的临床试验已经证明有限的治疗益处，并且在一些试验中，用高毒性率相关联。在临床试验中，类似于cedarinib和舒尼替尼，vatalanib，VEGF和PDGFR的口服抑制剂，没有提供临床益处。
　　 西仑吉肽是GBM研究的另一种新型抗血管生成疗法。它是环化的五肽小分子抑制剂，其选择性地阻断αvβ3和αvβ5整联蛋白的活化。整联蛋白是细胞粘附分子跨膜糖蛋白受体家族，其介导细胞 - 基质和细胞 - 细胞相互作用。在GBM中，ανβ3和ανβ5整广泛过表达在GBM细胞和肿瘤脉管系统，并且除了VEGF，它们是血管生成，肿瘤生长和转移的关键介导物。一些临床试验已经表明西仑吉肽具有良好的耐受性，毒性极小，正在进行的临床试验正在研究其治疗效果和临床益处。最近在ASCO提出了III期临床试验的结果表明，除了西仑吉肽至RT和TMZ治疗新诊断的GBM的不改善无进展生存期或单独RT和TMZ相比，总生存期。在该试验中，西仑吉肽耐受性良好，其安全性得到了证实。迄今为止，该试验的结果表明，在RT和TMZ中加入西仑吉，治疗新诊断的GBM并不能改善预后。
　　
　　 抑制细胞内信号通路
　　 许多RTK（包括EGFR和PDGFR）的下游信号传导导致PI3K / AKT / mTOR和RAS / RAF / MAPK第二信使系统的激活。这些细胞内信号途径的调节异常经常发生在GBM。 PTEN和NFI是PI3K和RAS的内源性抑制剂，并且这些抑制剂经常丢失或者在GBM突变。的其他的PI3K信号传导分子和RAS途径通常也在GBM中发生突变。这些改变进一步导致GBM中不适当的P13K和RAS活性。然而，鉴定这些改变允许研究除抑制RTK之外的其他方法以干扰异常信号传导途径活性。
　　 PI3K通过激活AKT和随后的mTOR发出信号。Perifosine是一种AKT的小分子抑制剂，已在临床前试验中证明可减少通过PI3K途径的信号传导。目前，正在开展与福辛临床试验，以评估其临床疗效。雷帕霉素，西罗莫司脂化，西罗莫司，依维莫司和所有是mTOR的小分子抑制剂。在临床试验中，这些试剂已被很好的耐受性，但它们表现出有限的治疗功效 RAS通过激活RAF和MAPK蛋白发出信号。RAS信号传导中的限速步骤是法尼基化。因此，法呢基转移酶，包括替匹法尼和lonafarnib的抑制剂，已在GBM的影响。的临床前研究已经显示减少通过RAS途径的信号，但在临床试验中，他们没有提供益处。下游RAS的，RAF信令通过其激酶结构域的活化发生。索拉非尼是RAF，VEGF，PDGFR和其他几种激酶的多激酶TKI。在临床试验中，索拉非尼被耐受性良好，但只限制了治疗益处。
　　
　　 多靶点激酶抑制剂和联合疗法
　　 小分子TKIs的临床试验证明GBM患者疗效有限。这可能是导致肿瘤生长的多种突变和途径的至少部分结果。由于瘤内异质性，癌细胞中缺乏显性的单一致癌“驱动”突变和信号传导途径的冗余已变得越来越明显，靶向单一受体或信号传导途径不太可能在GBM中成功。因此，已经开发了几种策略来改善靶向分子疗法的治疗功效。这些策略包括使用多种单靶向药物的组合和设计同时靶向多种激酶的小分子化合物。这些策略有更大的功效的潜力通过抑制多种途径，但它们也有从全身抑制毒性的风险增加。[ 39基于它们靶向的主要途径，已经在上述部分中描述了几种多靶物质。一些临床试验已经评估了多激酶抑制剂和分子靶向剂组合的使用。不幸的是，虽然毒性常常显着增加，没有“联合治疗”已经证明优于临床益处超过单一试剂。
　　
　　 免疫治疗
　　 免疫疗法试图利用免疫系统选择性地破坏肿瘤细胞。它包括被动和主动策略。被动免疫使用的抗体，免疫细胞，或免疫系统靶向的肿瘤细胞中的其它组分。该方法不需要的激活患者的天然免疫响应; 相反，免疫细胞在体外被激活然后再注射。被动免疫治疗涉及使用单克隆抗体，细胞因子介导的治疗和过继细胞转移方法。前面已经讨论了单克隆抗体，将在后面的“基因治疗 “以下部分。主动免疫疗法试图刺激患者对肿瘤的天然免疫应答。主动免疫疗法包括基于肽和基于细胞的方法。这些疗法通常被称为癌症疫苗。目前，大多数可用的免疫疗法是基于抗体的疗法，其中一些已在前面讨论过。然而，有几种癌症疫苗被评估为临床试验中GBM的治疗。