胶质母细胞瘤（GBM）代表成人中最常见，恶性和致命的原发性脑肿瘤。初级纤毛是一种高度保守和动态的细胞器，从几乎所有类型的哺乳动物细胞的顶端表面突出。越来越多的证据表明异常纤毛参与癌症进展，因为初级纤毛调节细胞周期和信号转导。在这篇综述中，我们总结了原发性纤毛在GBM方面的作用，其中有证据表明它是GBM肿瘤发生和发展的关键介质。这开辟了应用纤毛靶向疗法（'ciliotherapy'）作为抗击这种破坏性肿瘤的新方法的途径。
　　 胶质母细胞瘤（GBM）是根据世界卫生组织（WHO）建立的现行标准的IV级弥漫性神经胶质瘤，并且代表成人中最常见的，恶性和致命的原发性脑肿瘤。实际上，GBM约占所有胶质瘤的50％和恶性原发性脑和中枢神经系统（CNS）肿瘤的45-50％，年龄调整发生率为每100,000人0.59至3.69例。由于其高侵入性的，快速浸润周围脑实质，GBM有15个月的中位总生存期和小于5％的5年生存率，预后不良率和存活率尽管积极治疗结合手术，放疗和替莫唑胺（TMZ）为基础的化疗。从临床角度来看，可以定义两种主要的GBM亚型：原发性或重新发生 GBM 约占总GBM的90％，主要影响55岁以上的患者，没有任何先前的发现，而继发性 GBM发生在较年轻的患者中。 - 升级胶质瘤，预后较好。尽管如此，由癌症基因组图谱网络（TCGA）中获得的基因组和转录组数据，导致基于遗传异常和受影响的信号传导途径，建立四种亚型GBM的分子分层：经典，间充质，俯卧和神经。因此，古典GBM中主要由高级别定义EGFR扩增和过度表达，PTEN和CDKN2A缺失，缺失的TP53突变，神经的高表达细胞/干细胞标记物NES Shh信号的和活化因子（Shh）和Notch途径。就其而言，间充质亚型显示NF1缺失，PTEN和NF1突变，间充质标志物如CHI3L1和MET的表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号的激活和参与肿瘤坏死因子（TNF）和核因子κB（NF-κB）途径的基因的高表达。原神经性GBM的特征在于扩增，过度表达和突变PDGFRA，在突变IDH1和TP53，参与原神经基因（如表达SOX基因家族）和少突胶质细胞发育，和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途径的活化。最后，神经GBM缺乏特定的遗传特征，但明显表达神经元标记，如NEFL，GABRA1，SYT1和SLC12A5。尽管临床和分子亚型没有完全重叠，但一方面，初级GBM与经典亚型之间存在显着相关性，而另一方面与次级GBM之间存在显着相关性; 然而，存在或不存在IDH1 / 2突变是由世界卫生组织认为子分类GBM唯一诊断分子标记，以使得初级GBM中是IDH -wildtype而IDH -mutated肿瘤密切地对应于次级GBM。此外，已经描述了这些分子亚型的预后和治疗反应的差异，其中俯卧位GBM显示出更好的预后和改善的存活率，这与一线多模式治疗无关，这与经典和间充质亚型的延迟死亡率相关。 在原神经GBM中观察到的更好的结果可能是由于在整个基因组的广泛甲基化的存在，所谓的神经胶质瘤的CpG岛甲基化的表型或G-CIMP，其紧密地与存在相关IDH1/2突变。在这方面，MGMT启动子甲基化也被确立为治疗反应烷化化学治疗剂如TMZ，一个良好的预测标志物，但最近的工作环节这一发现只有经典的GBM亚型。
　　 不幸的是，由于几个内在因素，GBM目前被认为是无法治愈的。首先，报道的高形态学，细胞，分子和遗传异质性，主要是肿瘤内水平，被认为是GBM治疗失败和肿瘤复发的关键因素。二，并且甚至更重要的是，GBM中怀有高致瘤性的，自我更新胶质瘤干细胞（GSC中）,其决定性地促进肿瘤引发，维持和复发，并且还放射和化疗耐药的一小群。因此，迫切需要开发在GBM发病机制的进一步研究，以确定治疗新的潜在目标。从这个意义上说，最近的一些着作已经解决了GBM中初级纤毛和纤毛发生的作用，这可能是迄今为止几乎没有探索过的重要利基。
　　 原始纤毛，也称为不动脉或感觉纤毛，是一种高度保守和动态的细胞器，它从一个拷贝中几乎每种类型的哺乳动物细胞的顶端表面突出。初级纤毛由九个微管双峰没有中央对（9 + 0结构）形成该纤毛轴丝，它是由一个双层类脂膜，其是与质膜连续的，而是在所需的特定蛋白质和脂质富集包围用于纤毛活动; 这种特殊的成分通过近端轴丝的一个特殊区域维持，称为过渡区，起到睫状门的作用。
　　 轴突由中心体母中心体成核，其中迁移到睫状组装部位并变成成熟初级纤毛的基体。正确纤毛伸长和功能的成功依赖称为双向运输系统intraflagellar运输（IFT），它由两个大的蛋白质复合物（带有纤毛定位货物进出纤毛的IFT颗粒）。一旦这些颗粒被组装时，它们移动到微管沿轴丝要么到尖端（顺行运输）或到基座（逆行运输分别由驱动蛋白-2和细胞质动力蛋白-2马达介导的纤毛中的纤毛。初级纤毛被广泛认为是细胞的感觉天线，作为协调大多数细胞信号通路的中心枢纽，如Shh，Wingless / int（Wnt），转化生长因子β（TGF-β），Notch和机械靶标雷帕霉素激酶（mTOR），以及受体酪氨酸激酶（RTK），G蛋白偶联受体（GPCR），嘌呤能受体，离子通道或细胞外基质蛋白受体介导的信号级联反应。因此，通过富含受体的纤毛膜，初级纤毛能够捕获细胞外信号并将它们整合到精细的生物反应中，这些反应涉及细胞周期控制，发育和分化过程，迁移和极性，或干细胞的增殖和维持。聚焦于大脑，初级纤毛活动是调节神经发生的几个阶段的关键，包括早期脑图案，神经祖细胞/干细胞的增殖和分化，以及神经元成熟和维持。事实上，神经元纤毛丰富并且在脑中具有广泛分布，其与GPCR [生长抑素受体3（SSTR3），黑色素浓缩激素受体1（MCHR1），5-羟色胺等信号元件中的神经元纤毛膜富集相结合。受体6（HTR6），以及下游信号分子[腺苷酸环化酶3（ADCY3）]，表明神经元纤毛可以介导神经递质和激素介导的信号调节神经活动。然而，知之甚少在神经胶质细胞（见下文）初级纤毛的作用。
　　 纤毛结构和/或功能的缺陷是扩散和异质的遗传性疾病组的共同病因，这些疾病统称为纤毛病，主要影响原发性纤毛。值得注意的是,许多ciliopathies显示神经功能（例如认知障碍,发育迟缓，运动失调，脑畸形）和肥胖，这已涉及到纤毛损失和下丘脑神经元睫状受体的错位; 35个这些发现强调，在神经元纤毛缺陷可能导致破坏大脑平衡，并导致疾病表型干扰的信号通路。此外，越来越多的证据表明异常纤毛可能参与癌症进展，因为初级纤毛调节细胞周期和信号转导。一方面，纤毛发生与细胞周期紧密耦合，因此纤毛解体是释放中心粒从而促进有丝分裂纺锤体形成的必要条件; 事实上，39个初级纤毛被认为是细胞周期再入的结构检查点。在这个意义上，纤毛的丢失或减少是不同恶性肿瘤（例如乳腺癌，胰腺癌，黑素瘤或肾细胞癌）中常见的特征，因此已提出初级纤毛充当肿瘤抑制细胞器。另一方面，许多癌症中不同信号传导级联的改变显示，尤其是涉及Shh信号的上调，这反过来构成了最佳特征的纤毛调节途径。最后，纤毛和自噬之间正在出现的相互作用，这是一种维持体内平衡所必需的蛋白水解机制，在癌症中被解除管制，这代表了与纤毛和癌症密切相关的其他证据。
　　 原发性纤毛在神经胶质细胞中的作用，更具体地说是星形胶质细胞作为GBM是一种高级星形细胞恶性肿瘤，在过去的几年中已经在几项工作中得到了解决。虽然与神经元初级纤毛相比已知的少得多，但是广泛证据表明神经胶质细胞在体内和培养的神经胶质细胞中都具有功能性原发性纤毛，其最近已被表征。在结构上，星形细胞的纤毛仅小种群是ADCY3阳性，与神经元初级纤毛，这强烈地表达ADCY3相关联; 相反地，由星形胶质细胞组装初级纤毛更好通过ADP核糖基化因子样GTP酶13B（ARL13B），标记参与ciliogenesis和睫状贩卖Arf的状小GTP酶家族的一个公知的纤毛蛋白。关于星形胶质细胞初级纤毛的功能意义，这些细胞器主要参与控制径向星形胶质细胞的扩张，被认为是成人神经干细胞。因此，星形胶质细胞径向开发所需介导这些祖细胞的Shh的依赖性增殖和/或维护成人海马，初级纤毛以及在心室脑室下区，主要的CNS产后生发利基。此外，初级纤毛被描述作为中心毂，集成和转导在星形胶质细胞的Shh信号，以便调节胁迫条件下细胞的存活。值得注意的是，Shh机器的关键部件，如换能器Smoothened，卷曲类受体（SMO）或膜受体Patched 1（PTCH1）定位于星形胶质细胞初级纤毛。
　　 描述人类星形细胞瘤活检中纤毛细胞的早期工作可追溯到20世纪70年代早期，尽管直到2009年，一些研究人员报道了正常人类星形胶质细胞和5种人类星形细胞瘤/ GBM细胞系之间的第一次睫状体表达谱的综合比较（U -87 MG，T98G，U-251 MG，U-373 MG和U-138 MG）。这项开创性的研究首次提出，异常的纤毛发生是GBM衍生细胞的共同特征，它可能有助于发展恶性表型。详细地说，初级纤毛形成在早期阶段被破坏，使得完全形成的纤毛完全不存在，极其罕见或在不完全的纤毛发生后异常。在这个意义上，报告了取决于特定细胞系的显着差异 - 例如，只有U-87 MG细胞能够组装不成熟的轴丝（频率小于1％），而T98G细胞系从未被记录为启动ciliogenesis，其余的线显示中间阶段的纤毛。此外，还报告如在远侧/子远端附属物异常短或长的中心粒以及结构异常中心粒研究结果。同一作者进一步的工作对人类GBM活检证实这些结果，有7名患者六个分析显示ciliogenesis先前报告的缺陷，虽然广泛的病人异质性指出。基于这两项描述性研究，相关人员指出，异常的初级纤毛是GBM病理学的标志。与后面的研究相比，对 GBM活检组织和5种原代人类GBM细胞系的更大分析表明，所有细胞/活组织检查中的小亚群具有成熟的初级纤毛（每个细胞系/活组织检查中总数的8-25％），但也鉴定了具有异常中心粒的非纤毛细胞。此外，纤毛观察所有跨肿瘤微环境中的GBM肿瘤，包括坏死区和脉管系统附近的情况下。值得注意的是，这些初级纤毛很可能是功能性的，因为众所周知的纤毛运输蛋白如intraflagellar transport 88（IFT88）和ARL13B定位于轴丝，表明运输活动。总之，似乎GBM细胞，来自两个细胞系和肿瘤组织，通常不能够延长主纤毛; 该观察结果与血清饥饿实验（在G 0中阻止培养细胞和促进初级纤毛组装的常规方案）一致，其在GBM细胞中未显示增强的纤毛发生。然而，需要进一步的实验来证实这些想法，特别是在患者来源的原代培养物中，因为细胞系不能精确地反映人类GBM特征，也不能用于较长的人类群组。有趣的是，纤毛相关基因在GBM的下调最近Shpak和同事报道基于TCGA基因表达注释可以给予在这种恶性肿瘤中观察到的降低的纤毛支持。
　　 但除了描述性数据之外，人们对GBM起始和进展中初级纤毛的功能意义有何了解？目前几乎没有证据表明GBM的发育是否依赖于纤毛，但最近的一些研究已取得实质性进展，以确定初级纤毛是否会影响GBM的增殖。这是需要注意的是纤毛可以诱导或抑制肿瘤发生，这取决于致癌驱动程序事件，并且两个角色都可能发生在GBM。因此，杨和同事第一次确定由细胞周期蛋白依赖性激酶20（CDK20;以前称为细胞周期相关激酶或CCRK）过度表达介导的原发性纤毛丢失促进U-251 MG细胞系中的GBM增殖; 当耗尽CDK20 / CCRK时，这种异常生长被抑制，随后恢复了纤毛发生。值得注意的是，据报道该蛋白质在胶质瘤患者中高度表达。这一结果，连同在GBM细胞和活组织中观察到的减少ciliogenesis,表明抑制纤毛发生和随后的原发性纤毛丢失是一种增强GBM无限制生长的机制。从这个意义上说，Loskutov及其同事最近的一项研究也支持纤毛丢失是维持GBM中高度增殖表型所必需的。另一方面，扩展成熟初级纤毛的GBM细胞亚群似乎也有助于肿瘤生长，因为它们表达Ki-67，一种众所周知的活跃分裂细胞标记物。这表明初级纤毛损失可能是独立的高增殖速率，并且可以如先前对胰腺癌细胞建议由于在与ciliogenesis（一个）其它机构（一个或多个），改变发生。尽管有证据表明GBM进展依赖于纤毛，但其他研究针对驱动蛋白家族成员3A（KIF3A），这是驱动蛋白发生所需的驱动蛋白-2运动的一个组成部分，并且在其他中枢神经系统癌如髓母细胞瘤中起关键作用，在GBM细胞中产生不确定的结果。如下面进一步解释的，当使用在三个患者来源的GBM细胞系的慢病毒载体被打乱KIF3A表达，ciliogenesis几乎完全烧蚀但观察到相反，细胞系特异性作用关于GBM增殖和肿瘤相关的生存，与先前对U-251 MG细胞的研究一致，该研究报告的影响最小。然而，有几篇报道关注中心体蛋白的作用，中心体蛋白在纤毛发生和细胞分裂中起关键作用，对GBM发病机制有更明显的影响。因此，通过CRISPR / Cas9基因组编辑在原代GBM细胞系中耗尽周围中心材料1（PCM1），这是在GBM细胞系和活组织检查中表达的中心粒周围的中心粒卫星的组成部分，减少了纤毛发生并显着降低了由于高细胞凋亡引起的细胞增殖。水平。为支持这点，中心体蛋白55（CEP55）中，还示出了最近的中心体相关蛋白家族，其既上调，与在神经胶质瘤的患者更短的存活率相关联的成员以抑制增殖以U-87 MG， U-251 MG和T98G电池耗尽时;应该指出的是，据我们所知，没有CP55和初级纤毛之间的联系已经建立，也不是睫状体状态这三个胶质瘤/ GBM细胞系之前和CP55枯竭后评价。
　　 此外，已经提出初级纤毛可以在GBM的共同特征中发挥关键作用，例如化学抗性和肿瘤侵袭。从这个意义上说，虽然纤毛性GBM细胞亚群的功能意义仍然难以捉摸，但新证据为进一步研究提供了令人兴奋的途径。有趣的是，已知GBM纤毛细胞表达锌指E-box结合同源框1（ZEB1），其是最近表征为GBM中上皮 - 间充质转变的中枢诱导物的转录因子，导致肿瘤发生，侵袭和化学抗性。详细地说，ZEB1已被提议作为肿瘤复发的良好候选者，因为它主要在侵袭性GBM细胞中表达，除了调节胶质瘤干性相关因子如性别决定的表达外，其对MGMT介导的TMZ也表现出较差的敏感性。区域Y（SRY）-box 2（SOX2）和少突胶质细胞转录因子2（OLIG2）; 这些结果在原代GBM细胞系和异种移植模型中得到证实。值得注意的是，分析肿瘤的约45％为ZEB1阳性，并与预后较差（更短的存活率和TMZ治疗较差的响应）相关。与此相关，已经提出缺乏PCM1耗尽的和KIF3A耗尽的原代GBM细胞中的初级纤毛是这种细胞中观察到的对TMZ的敏感性增加的基础; 因此，介导ciliogenesis，例如PCM1和KIF3A睫状蛋白质，可以调制GBM存活。此外，Sarkisian及其同事指出ARL13B是一种星形细胞纤毛标记物，如前所述也在GBM纤毛细胞中表达，可能对肿瘤细胞介导GBM侵袭具有指导作用，因为发育中大脑中的神经元间迁移是纤毛依赖性的。
　　 另一方面，值得考虑调节因子X（RFX）转录因子家族在GBM中的作用，因为它们是动物中睫状体基因表达的关键调节因子。因此，RFX1在GBM细胞系和肿瘤由于不同的内含子甲基化，沉默和也被示出既过表达时抑制GBM增殖在体外和体内。因此，它可以是GBM中新的肿瘤抑制基因，其将进一步影响细胞侵袭和存活，因为它被证明抑制CD44表达并且这导致GBM细胞的增殖,侵袭和存活减少。有趣的是,RFX1,RFX2和RFX3合作通过调节成纤维细胞生长因子1（FGF1）的启动子活性,神经发生的一个重要促细胞分裂剂以调节神经祖细胞和GSC中的维护。有必要去探索RFX1是否介导通初级纤毛GBM进展，因为这可能没有在上述的研究解决。从这个意义上讲，虽然RFX1的生物学作用尚未明确定义,包括对睫状体和非睫状体靶标的调节,RFX1和RFX2最近证明调节的转录水平 ALMS1基因，其编码定位于基体和中心体，其在阿尔斯特伦症候群突变,一个ciliopathy的蛋白质。值得一提的是，与GBM和GSC相关的一些最充分表征的转录因子，如信号转导和转录激活因子3（STAT3）以及SOX家族的几个成员已经与初级纤毛相关联; 然而，尚未报道GBM中初级纤毛的直接调节。关于STAT3，它代表了GBM中涉及的大多数致癌信号传导途径的汇聚点，并且是GSC维持，肿瘤侵袭，血管生成和免疫逃避的关键启动子。值得注意的是，已发现由于原发性纤毛功能障碍导致的下丘脑神经元中的瘦蛋白受体和其他受体复合物的错误运输使STAT3信号传导失活并导致肥胖表型。此外，SOX因素在许多癌症如GBM，肿瘤发生的重要介质，其中SOX2，SOX4和SOX9充当的是，在维修的GSC的发挥中心作用，以维持细胞干性和致瘤性，和促进肿瘤增殖，癌基因除了与不良临床结果相关。有趣的是，结合了Sox4和Sox9的淘汰赛据报道，抑制胆管细胞中的纤毛发生，这可能与分析的缺失小鼠中观察到的TGF-β和Notch失调有关。
　　 初级纤毛在介导几乎所有细胞信号级联反应中的关键作用可以预测GBM中一个重要但仍然很少探索的功能。事实上，如上所述，信号传导途径的失调是大多数肿瘤的共同特征，其决定性地有助于启动肿瘤发生。此外，初级纤毛对细胞外条件变化的反应可能代表调节肿瘤进展的强大适应性机制。还有一点值得关注的是，大多数与GBM相关的改变的信号级联被明确定义为纤毛调节的途径。因此，RTKs介导的信号转导，如表皮生长因子受体（EGFR），尤其是血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA），以及Shh的，Wnt信号，TGF-β 和Notch点的途径，除其他外，已知由初级纤毛协调由大量的证据成持续。因此，认为初级纤毛可能参与许多GBM患者中观察到的细胞信号传导失调是合理的。由于EGFR和PDGFRA是经典和双侧GBM的关键驱动因素，因此这些亚型可能更受纤毛相关改变的影响。
　　 尽管如此，关于信号级联的纤毛依赖性调节是否发生在GBM中的证据很少，如下所述。在一方面，几个途径的受体，其显著有助于GBM已定位于星形胶质细胞，如PTCH1，初级纤毛 EGFR和PDGFRA。此外，据报道人类星形胶质细胞聚集的初级纤毛具有围绕近端轴丝的质膜内陷，并含有内吞囊泡，称为“纤毛虫”。值得注意的是，在初级纤毛还检测在睫状基该膜结构域从GBM肿瘤中都完整和异常形式，以及GBM原代细胞系。这个专门结构对应于目前被称为一个睫状口袋，其被表征以及活性部位为外切和受体和其他睫状蛋白质发挥纤毛介导的信号中起关键作用的细胞内吞作用。在这个意义上，需要在上面列出的所有的路径，调制的信号转导的受体可用性内吞控制，其紧紧地耦合到所述睫状口袋的方法。总之，所有这些发现都代表了间接证据，即初级纤毛实际上可能导致GBM中发现的信号传导紊乱。
　　 现在转向功能性研究，令人惊讶的是迄今为止只有三项研究调查了GBM的病理学背景中纤毛和信号传导之间的潜在联系，如下所述。在GBM中频繁改变的三种核心途径中 - 视网膜母细胞瘤（RB）信号传导，肿瘤蛋白53（p53）信号传导和RTK/RAS/PI3K信号传导 - 仅后者已显示与GBM模型中的初级纤毛有一些联系。因此，Yang及其同事报道，在近90％的GBM中改变的PI3K途径可能与通过 CDK20 / CCRK的原发性纤毛丢失有关。在这项工作中，U-251 MG细胞用LY294002处理一种广谱的PI3K抑制剂被描述为具有增加的纤毛发生和降低的CDK20 / CCRK mRNA水平。在相同的研究中，作者已经表明，以U-251 MG细胞CDK20 / CCRK过表达导致了初级纤毛损失和GBM增殖，这与PI3K抑制后的那些结果是一致的后续增加。PI3K途径的异常激活可能通过促进CDK20 / CCRK表达，从而影响在GBM纤毛维护因为据报道具有增加的该信号传导途径的激活，其将用于原神经GBM亚型特别相关。然而，目前没有证据表明，初级纤毛有在GBM协调EGFR和PDGFRA介导的信号的任何角色，虽然PDGFRA一直与初级纤毛相关的和EGFR最近的研究显示，以抑制RPE1细胞ciliogenesis，涉及EGFR介导的细胞增殖中的初级纤毛。
　　 另一方面，其他一部分员工开展了一项更为全面的工作，重点是Shh途径，并首次表明一些患者来源的GBM细胞系能够通过原代纤毛转导Shh介导的信号传导以促进细胞增殖。体外。详细地，L0对照细胞（从43衍生的增殖-岁男性患者）的Shh通路的外源性刺激后增加，而这种效果是用cycloplamine预处理（通过阻断反向Shh信号的公知的酶抑制剂SMO进入纤毛）以及通过KIF3A破坏抑制纤毛发生，表明GBM中无限制的生长是Shh依赖性的并且由初级纤毛介导。值得注意的是，在Shh刺激后观察到内源性SMO和GLI家族锌指3（GLI3）的纤毛募集。此外，小鼠异种移植比那些L0对照细胞移植更长的存活率显示L0-KIF3A破碎的细胞。然而，这些效果是高度细胞系特异性使得S3线（从75 -岁的男性）是由所有的测定实验条件完全不受影响，而S2线（从50 -岁的男性）与L0细胞系相比，其表现相反，在对照细胞中对Shh处理没有反应，但在缺乏KIF3A蛋白的细胞中Shh刺激后细胞增殖减少。此外，具有S2-KIF3A破坏细胞的异种移植物显示较短的存活时间，可能是由于未修饰的S2细胞的致瘤活性增加，这是由在体外缺乏KIF3A /纤毛时观察到的较高基线增殖速率所支持的。原发性纤毛因此也可以调解增殖克制GBM,因此它似乎纤毛能够通过Shh信号调控GBM的增长，无论是在体外和体内，打在GBM肿瘤的双重角色。这一发现可能对经典的GBM亚型产生更大的影响，因为它被描述为高度表达该途径的几个组成部分，尽管在IDH中 Shh信号传导具有特定的作用。还提出了突变的GBM，其主要对应于俯卧子类型。但是，要强调的是，在与髓母细胞瘤，其中纤毛和Shh通路发挥相应的作用比较重要的是，GBM有几个嘘或Shh的下游目标相关的案件。
　　 最后,相关人员最近的一项工作提供了关于溶血磷脂酸（LPA）介导的信号传导如何通过原发性纤毛显着影响GBM增殖的非常有价值的信息。LPA是公认的基于脂质的有丝分裂原，其在脑中高度富集并且在GBM中具有公认的作用，其在其中介导增殖，侵袭和血管生成特性。重要的是，通过对LPA受体（LPAR的），它的溶血磷脂酸受体1（LPAR1）是在中枢神经系统中的主要部件，而且高度在GBM和GSC中表达结合LPA信号。 LPAR属于GPCR家族，其中许多是众所周知的特异性针对纤毛的;在这个意义上，最近发现内源性LPAR1定位于星形胶质细胞初级纤毛。在本研究中，另外人员表明初级纤毛的损失是足以刺激人原代星形胶质细胞的增殖以及这增加的生长是LPA依赖性在纤毛介导的方式。因此，作者描述了纤毛细胞中LPA信号传导机制的细胞区室化，其限制了LPA信号传导并阻止了未修饰的星形胶质细胞的无限增殖，因此LPAR1局限于纤毛，而其下游效应物Gα12和Gαq仅限于细胞质。当IFT88或KIF3B耗尽导致原发纤毛丢失时，这种物理屏障消失，LPAR1重新分布到质膜，在那里它与Gα12/Gαq结合，转导LPA介导的信号传导，从而促进星形胶质细胞和GBM患者衍生细胞的无限生长。此外，利用Ki16425（一个LPAR1 / 3拮抗剂）的LPA途径的抑制急剧deciliated高度增殖星形胶质细胞，GBM患者来源的细胞和异种移植物降低的细胞生长速率。甚至更相关的是，加载到PEG-PLGA纳米颗粒中的Ki16425的颅内注射显示出在GBM患者衍生的异种移植物中抑制肿瘤生长的巨大能力，这代表了有希望的治疗策略。
　　 过去十年中报道的初级纤毛在肿瘤发生中的新兴作用为我们带来了大量突出的发现，这些发现决定性地促进了对癌症发病机制的更深入理解，也促进了新型纤毛靶向治疗策略的发展。因此，初级纤毛在细胞周期控制和细胞信号协调中的关键作用预示着对癌症的重要贡献，其实际上证明其参与肿瘤起始，侵袭和迁移，化学抗性和癌症干细胞维持许多不同的肿瘤，如成神经管细胞瘤或基底细胞癌作为两个相关的例子。简单地说，似乎大多数GBM细胞不能正常组装纤毛，只有纤毛细胞亚群的小的确可以在GBM肿瘤被发现。在功能上，初级纤毛是可能发挥GBM具有双重作用，因为睫状损失与无限制的生长相关的也与减少的增殖， 而因为它们共染色与细胞增殖GBM纤毛细胞可能有助于肿瘤生长标记Ki-67。此外，原始纤毛可以通过Shh 65和LPA 62调节GBM增殖信号以及对TMZ 66的敏感性以及GBE纤毛细胞中ZEB1表达可能的侵袭和化学抗性。但是，可以提出一些具有挑战性的问题。
　　 原发性纤毛丢失是GBM恶变的原因还是后果？何时以及如何丢失初级纤毛？为什么只有某些GBM细胞亚群仍然有纤毛？特定的GBM亚型是否更受初级纤毛变化的影响？迄今为止的现有报告表明GBM细胞显示抑制纤毛发生的机制; 事实上，虽然只有纤毛细胞小百分比GBM样品中观察到，从患者来源的GBM细胞培养最克隆显示出能够形成纤毛。然而,关于在GBM肿瘤发生早期是否发生纤毛丢失或者初级纤毛形成是否依赖于GBM细胞分化阶段，一无所知。从这个意义上讲，研究初级纤毛是否与GSC相关将是特别有趣的，正如乳腺肿瘤起始细胞所示。这是特别重要的，因为大多数研究已经在胶质瘤常规细胞系中开发。除了Shh和LPA信号传导外，原发性纤毛是否介导其他涉及GBM发病机制的信号通路？睫毛袋在此规定中有任何作用吗？鉴于初级纤毛在协调影响GBM形成和进展的许多信号传导途径（例如PDGF，TGF-β或Notch信号传导）方面的良好作用，更多信号级联的纤毛协调及其在GBM中的串扰很可能是存在，应该及时解决。此外，已知睫状体长度和形态异常会干扰原发性纤毛介导的信号转导所以它可能是值得比较GBM和正常样品和其上的信令潜在影响之间纤毛长度。在这一点上，詹克斯及其同事最近的一项工作100研究表明，抗药性癌细胞纤毛频率和长度增加，纤毛尖端碎裂并且Shh活化增强，这无疑加强了GBM的这一研究。另一方面，人们很容易推测以下问题：在GBM的背景下，原发性纤毛是否会释放细胞外囊泡？这些囊泡在GBM的起始和进展中是否具有生物活性作用？在过去几年中，一个新兴的证据指出，初级纤毛能够释放细胞外囊泡以维持纤毛组成，调节信号转导并促进不同生理和病理条件下的细胞间通讯。反过来，胞外囊泡出现在肿瘤微环境内的关键介质，以促进肿瘤生长和转移对许多癌症，包括GBM，在那里他们已经参与肿瘤启动，增殖，侵袭和化学抗性。在GBM细胞外囊泡和纤毛之间的电势连接可以因此是值得进一步研究。
　　 总之，本文提供的所有证据都强化了初级纤毛作为GBM肿瘤发生和发展的关键介质的潜在作用，这为纤毛靶向治疗（“纤毛疗法”）作为一种新方法的应用开辟了道路。对抗这种毁灭性的肿瘤。在这个意义上，初级纤毛的恢复是一个递增策略来抑制在癌症，肿瘤生长还有GBM; 因此，预计在GBM背景下基于靶向特定睫状蛋白和/或调节纤毛依赖性信号传导的进一步策略将在几年内获得动力。考虑到靶向治疗的临床试验，尤其是涉及RTK靶向的临床试验未能改善患者预后，这种GBM治疗的“睫状体方法”尤其重要。因此，从广泛的GBM肿瘤内的异质性得到的，条件是在整个时间和空间显示不同的RTK共活化细胞的混合物治疗失败，如果针对诸如初级纤毛之类的结构组分，可能会被克服。最近的报告称，在不同的耐药癌细胞系中操纵睫状体长度/完整性使它们对适当的RTK抑制剂敏感，这可能代表了在GBM背景下探索的有希望的策略。最后，考虑基于抑制组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的策略以恢复GBM中的原发纤毛可能是有趣的，因为HDAC6激活和纤毛丢失似乎是多种癌症中的常见事件并且HDAC抑制剂正在出现有希望的用于GBM治疗的表观遗传药物组。我们预计，作为GBM关键调解因子的初级纤毛的爆发将在未来几年带来令人兴奋的新发现，对患者的生存产生积极影响。