弥漫性脑干胶质瘤是成人中罕见的疾病。放射疗法（RT）通常被认为是标准治疗。然而，化疗在放疗后复发中的作用尚不清楚，本研究旨在评估替莫唑胺（TMZ）在这种情况下的应用。研究人员对来自数据库的患者进行了回顾性分析，其中“低级”成人弥漫性浸润性脑干胶质瘤在RT失败后接受TMZ复发。通过与低级别胶质瘤相容的组织学或MRI标准诊断患者。肿瘤定位于脑桥，延髓或中脑，不包括次要侵入脑干的幕上或幕下肿瘤。评估患者的临床和放射学反应，并且估计了它们的无进展存活（PFS）和总存活（OS）时间。15名成年患者（中位年龄34岁）符合纳入标准。组织学分析5例，显示II级少突胶质细胞瘤（2例），II级少突细胞瘤（2例）和II级星形细胞瘤（1例）。仅通过MRI标准选择10名患者。所有患者均接受RT作为初始治疗，中位PFS为34.2个月（95％CI为24.1-44.2）。复发时的中位数KPS为80.TMZ以150-200mg/m2口服给药仅通过MRI标准选择10名患者。所有患者均接受RT作为初始治疗，中位PFS为34.2个月（95％CI为24.1-44.2）。复发时的中位数KPS为80.TMZ以150-200mg/m2口服给药仅通过MRI标准选择10名患者。所有患者均接受RT作为初始治疗，中位PFS为34.2个月（95％CI为24.1-44.2）。复发时的中位数KPS为80.TMZ以150-200mg/m2口服给药2天5天，每28天一次。在9例（60％）中观察到TMZ后的临床改善，而放射学评估在6/15例中检测到反应，包括4例部分和2例轻微反应。TMZ后估计的中位PFS为9.5个月（95％CI7.9-11），中位OS位14.4个月（95％CI10.5-18.2）。在26％的病例中观察到3级血小板减少症。在患有复发性弥漫性“低级”脑干胶质瘤的成年患者的RT失败后，TMZ可能是有用的。
　　 脑干胶质瘤是起源于脑桥，中脑或延髓的中枢神经系统的原发性肿瘤。与儿童弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）相比，这种肿瘤经常发生并且结果令人沮丧，这些肿瘤在成人中很少见，预后较好。由于活检的风险通常防止明确组织学确认，MRI标准常常被用来评价脑干肿瘤，并在适当的治疗策略决定。在成人中，在MRI对比度增强已与高等级肿瘤和短生存相关。另一方面，MRI临床-放射学实体的特征在于弥散性内在的非增强性脑干浸润，有时会使脑干变形，这与低度恶性肿瘤有关。这些患者通常具有阴险的临床发病和延长的RT后存活率。虽然缺乏评估成人脑干胶质瘤治疗方案的随机试验，但RT仍然是推荐的治疗方法，并且已经显示在大约60％的病例和25％的病例的放射学反应中产生临床改善。然而，化疗在治疗复发时成人脑干胶质瘤的效用数据有限。
　　 替莫唑胺（TMZ）可用于治疗RT衰竭后进行性幕上低级别胶质瘤，但其在脑干肿瘤中的疗效尚不清楚。研究人员对一组复发性成人弥漫性“低级”脑干胶质瘤进行了一项回顾性研究，该研究发生于室外。主要目的是评估标准TMZ方案的临床和放射反应率。

患者特征
　　 研究人员确定了患有进行性弥漫性非增强性脑干“低级”胶质瘤的15名患者（7名女性和8名男性）。初步诊断时的中位年龄为34岁（范围22-78岁）。在5例中，通过活组织检查证实诊断为低级别脑干神经胶质瘤，特别是II级少突神经胶质瘤（2例），II级少突细胞瘤（2例）或II级星形细胞瘤（1例）。根据MRI标准选择10名患者，如上所述（参见图1）。在其中2例中，复发后（1例复发时继发性胶质母细胞瘤）或尸检（另一例为继发性胶质母细胞瘤）获得肿瘤组织。在MRI上将肿瘤形貌定义为脑干部分，其中T2上的信号异常/FLAIR序列比例较大。肿瘤局限于脑桥和脑桥脑桥连接（11例）和延髓（4例）。在中脑中未观察到肿瘤。CSF获得1例;由于估计神经系统恶化的风险，CSF分析没有系统地进行。所有患者先前均接受常规RT治疗（中位剂量54Gy，使用常规1.8-2Gy组分）。RT后中位PFS为34.2个月（95％CI24.1-44.2），12例患者（80％）报告RT后临床改善，而4例（26％）仅观察到放射学反应。

放射治疗后复发治疗
　　 通过临床恶化和/或进展性疾病的MRI征兆来定义RT失败。肿瘤复发时患者的主要症状是步态平衡障碍（73％）和颅神经功能障碍（60％）。临床表现可变，中位KPS为80（范围40-90）。在一例中观察到继发于软脑膜传播的颅内高压。
　　 进展性疾病的放射学证据包括局灶性脑干对比增强7例，局部小脑延伸2例，软脑膜扩散伴脊髓增强1例。在2例中，疾病的放射学进展的特征在于脑干处T2/FLAIR高信号信号的孤立增加。值得注意的是，在3例（20％）中，明显的临床恶化与常规MRI（临床-放射学不一致）的可见变化无关。
　　 观察TMZ后9例（60％）的临床改善情况。它包括初始症状的部分消退，在7例中，研究人员观察到KPS评分中至少增加10个点（范围10-30）。TMZ后3名患者保持稳定，3名患者尽管治疗仍继续恶化。通过放射学评估，观察到4例部分反应，2例轻微反应，6例放射稳定性和3例进行性疾病。观察到的放射学反应包括4例中对比度增强的降低和2例中T2/FLAIR高信号的降低。

针对研究的讨论
在这项最初进行活检证实或MRI提示“低级别”非增强性弥漫性浸润性脑干胶质瘤并且在常规RT后复发的成人患者的研究中，6个月PFS为73％且OS为14个月。这些结果与先前有关在RT失败后复发性低级幕上神经胶质瘤中使用TMZ的报道（PFS6个月67％，OS14个月）相当。这一观察与儿科DIPG形成鲜明对比，其中尽管接受了RT和化疗，但在疾病发作后OS不超过1年。如前所述，在大多数情况下，弥漫性内在脑干胶质瘤是成人和儿童的不同疾病，后者具有更恶性的行为，不一定通过组织学分析反映出来。研究人员的系列研究显示，在5例活检病例中，少突神经胶质瘤的发生率高，2例少突神经胶质瘤和2例少突细胞瘤。由于已知幕上少突神经胶质瘤对化疗反应更好，因此研究人员系列中高比例的少突神经胶质瘤也可能对某些患者中的替莫唑胺挽救有利。最近鉴定的IDH突变的实例，尤其是非IDH132H，已报道成人，但不是儿科弥漫性浸润性脑干胶质瘤。相反，组蛋白H3突变是儿童期DIPG的标志之一。这些发现支持不同年龄相关疾病的假设，尽管经常有类似的放射学表现。
　　 研究人员在10例活检禁忌的病例中使用的公认临床放射学分类（3）提出了可能的误诊或低估肿瘤发病时真实等级的问题。然而，放射特性，负全身工作起来，当然RT，在复发（通过组织学2例证实）高级别肿瘤的临床放射学图案之后，并且缺乏组织学之间存活的差异的证明的和非-活检患者（中位OS4。7年vs5。8年，log-rankp=0.9）表明研究人员确实在发病时选择了“低等级”人群。
　　 在成人复发性脑干弥漫性神经胶质瘤的这种情况下，研究人员的数据表明用TMZ治疗具有良好的耐受性，并且可能在复发性幕上低级别胶质瘤中有用。在广泛使用替莫唑胺之前发表的研究中已经报道了在复发性成人脑干胶质瘤中使用化学疗法。据报道，亚硝脲或基于铂的化疗方案治疗的患者中只有15％有临床改善。
　　 脑干胶质瘤的已知特征是治疗后临床改善和放射学反应之间的对比。虽然TMZ后有9例患者经历了明显的临床改善，但只有6例有放射学反应。先前在脑干胶质瘤中已经注意到这种不一致，特别是在RT之后。此临床放射学差异的原因还不清楚。脑干胶质瘤的MRI评估具有挑战性，因为结构尺寸小，并且由于该解剖区域中肿瘤的广泛浸润和复杂形状。可能发生MRI信号异常的小变化或渗透区域的治疗的有利作用，其低于MRI检测的阈值，并且导致对患者症状的显着影响。高级神经成像技术，如DTI（扩散张量成像）和PET-FDG，已经提出了更好地量化脑干肿瘤[肿瘤活性和治疗效果。
　　 除了缺乏所有患者的组织学外，本研究的局限性还包括回顾性设计以及由于疾病罕见而相对较少的病例。尽管如此，据研究人员所知，这个系列构成了有关成人使用TMZ的最大报道经验。研究人员的研究表明，TMZ具有良好的耐受性，并且是一种潜在有用的治疗方法，用于治疗复发性弥漫性浸润性“低级”脑干胶质瘤，在RT失败后复发。应进一步研究以确定反应的分子预测因子。然而，这意味着在该人群中，这是在与[在儿童中观察到的趋势线更系统使用的活检。