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诱导神经母细胞瘤的凋亡 |
癌症是美国儿童死亡的主要原因,神经母细胞瘤占这些患者是常见的儿童颅外固体肿瘤被诊断为转移性疾病,最常见的转移性的骨,骨髓和淋巴结,其破坏人体的免疫系统。尽管采用了最新的化学疗法和手术方法,但这种类型的肿瘤继续使患有晚期疾病的儿童的预后非常惨淡。只有患有此类癌症的患者存活。更糟糕的是高风险神经母细胞瘤患者的死亡率和复发,这对患者及其家属来说都是沉重的负担。细胞是低分化类型的癌细胞,因此它含有正常干细胞的功能和分子特征,使其能够逃避生长抑制因子从而提高患者的生存率。这些特征使具有抵抗化学和放射治疗的能力。一般而言特殊细胞存活途径的过度表达和正常细胞衰老或凋亡控制的缺陷有助于肿瘤发生和恶性转化,因此与细胞存活途径相关的分解或障碍可能会降低神经母细胞瘤恶性肿瘤的可能性,并为探索新的胶质瘤治疗提供了几种途径。
在级联途径有报道在癌细胞的生长和存活发挥重要作用。该途径内活性的突变和各种组分的过表达在经常观察,特别是在复发神经母细胞瘤。因此研究人员把重点放在了在激烈的研究途径,为癌症治疗确定新的基于目标的方法来获得更有利的结果。不幸的是接受和抑制剂治疗的大多数患者的疾病在几个月后变得耐药,并且药物表现出显着降低的临床疗效。鉴于此途径可能是神经母细胞瘤治疗的最佳靶点之一。先前的研究已经表明起着各种细胞过程,包括神经干细胞的增殖和分化调节至关重要的作用,神经胶质瘤细胞的细胞凋亡和树突书脊形成以及保持能量平衡。证明在不同等级的肿瘤中得到显着警示并且过表达通过导致细胞线粒体功能障碍而导致细胞凋亡。在本研究中研究人员证实抑制细胞活力和运动促进细胞的凋亡,并且鉴定了对细胞发挥肿瘤抑制作用的分子机制通过抑制信号通路促进细胞凋亡。
由于其衍生细胞系保持终末分化的潜力,并且由于细胞周期停滞与细胞分化紧密相关并影响胶质瘤的活力,研究人员检查是否通过细胞周期停滞和细胞分化诱导抗增殖作用。为了评估该假设,用转染细胞随后进行荧光激活细胞分选和免疫印迹分析。细胞荧光测定分析的结果显示细胞周期未被阻滞是一种细胞周期蛋白,通过与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶或形成特异性丝氨酸苏氨酸蛋白激酶全酶复合物来控制细胞周期的转换阶段和功能。还使用免疫印迹研究。没有观察到显着差异这与流式细胞术分析的结果一致。接下来为了检查是否诱导神经母细胞瘤细胞分化,研究人员监测神经元谱系标志物巢蛋白,胶质原纤维酸性蛋白和神经元特异性微管蛋白的水平。用转染细胞后这些标记物的表达水平没有改变。这些结果表明对细胞周期或细胞的分化没有影响。胶质瘤是一种致命的大脑癌症尽管努力改进治疗方法并了解这种疾病的分子机制,但结果仍远未达到研究人员的预期,因此找到根除或抑制胶质瘤的治疗方法是非常重要和关键的。在本研究中首次证明了在抑制细胞的增殖运动侵袭和凋亡方面的关键作用。研究人员还检测了促凋亡蛋白以及抗凋亡蛋白,存活蛋白和半胱天冬酶的表达水平。如预期的那样和存活蛋白被下调被上调。最后激活凋亡执行者并抑制生长,但不是分化在体内尽管先前的研究表明可以抑制肿瘤,但在癌症中起作用的机制尚未得到充分研究。
目前研究人员将信号通路鉴定为的靶标。级联在细胞周期进程和细胞存活的调节中起关键作用,级联中基因的异常激活参与了近三分之一的人类癌症的发展和进展。几乎所有肿瘤病例都可检测到突变。在所有胰腺癌中发现突变的突变,特别是与缬氨酸密码子相关的突变,在几种癌症中发现的比例非常高,如毛细胞白血病,胶质瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增多症。考虑到这些突变显示广泛分布并在几种恶性肿瘤中起关键作用,正在努力开发专门针对该途径成员的药物。不幸的是尽管通过用抑制剂治疗癌症患者已经出现了相当大的临床疗效,但是该疗法的获得性抗性是一种负面副作用。大多数抗性病例被认为是依赖性的,这意味着抑制活性仍然是激活下游底物或靶基因的有效方法。基于此有人提出可能是征服和抑制剂获得性耐药的最佳靶点,因此它现在是抗癌治疗的目标,它是更激烈研究的主题。研究人员的数据显示,过表达降低了和表达或抑制其活性,从而抑制通路的激活,因此研究人员建议应被视为治疗神经母细胞瘤的潜在目标。在控制肿瘤活力促进肿瘤细胞凋亡和抑制体内肿瘤发生中起重要作用,上述数据证明可能是信号通路成分的潜在新抑制剂,有助于研究人员理解分子神经母细胞瘤的机制。
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胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。 |
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