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胶质母细胞瘤中的预测价值 |
胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性的中枢神经系统肿瘤,其特征在于恶性细胞广泛浸润到脑实质中,从而阻止完全根除肿瘤。半胱氨酸组织蛋白酶参与癌症进展并且在胶质母细胞瘤中过表达。研究人员在这里首次报道组织蛋白酶蛋白质也大量存在于恶性神经胶质瘤中。胶质母细胞瘤是最具侵袭性且最常见的原发性脑肿瘤。尽管目前的治疗策略,如手术切除放疗和化疗,只有胶质瘤患者的存活几,意味着患者生存期后诊断约为多年。这些较差的存活率主要是由于胶质瘤细胞向周围脑实质的浸润型生长,以及广泛的肿瘤异质性。胶质瘤细胞的侵入性扩散与蛋白水解酶产生和分泌紧密相关,蛋白水解酶包括溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶,属于类似木瓜蛋白酶的家族的半胱氨酸蛋白酶家族包括几种蛋白酶,共享相同的蛋白水解机制基于相似的结构元件。然而这些蛋白酶具有不同的构象和催化活性,并且在它们的组织和细胞分布模式及其生理作用方面不同。组织蛋白酶在癌症进展中发挥不同的作用包括侵袭,治疗抗性的发展和细胞凋亡。除了选择性蛋白质的水解外半胱氨酸组织蛋白酶参与蛋白水解级联,其中一种蛋白酶在最终调节肽和蛋白质底物水解的序列中激活一种或几种其他蛋白酶,这被称为蛋白酶信号传导。分泌组织蛋白酶可以被认为是细胞外基质细胞入侵期间级联,通过裂解和激活的丝氨酸蛋白酶以及通过切割细胞外基质蛋白,脱落的细胞细胞粘附分子和处理相关的修改肿瘤微环境的引发剂细胞因子和生长因子促进肿瘤进展。另一方面组织蛋白酶还可具有肿瘤抑制角色,取决于细胞环境强调体内分析在胶质瘤病理生物学中理解组织蛋白酶功能的重要性。
与正常对应物相比,组织蛋白酶最近被鉴定为胶质瘤组织和细胞系中最差异表达的蛋白酶之一。组织蛋白酶属于家族的组织蛋白酶样簇。在其结构中高度带正电的碱性残基允许异常地容纳带负电荷的驻留糖胺聚糖,从而能够形成具有独特的胶原水解活性的复合物以及三螺旋胶原解旋,从而参与细胞外基质降解特别是在骨转移中。组织蛋白酶作为单体也降低生长因子和趋化因子如基质细胞衍生因子从而间接影响信号通路和迁移。组织蛋白酶的结构和活性显示出几种独特的特征,使其与其他半胱氨酸组织蛋白酶区别开来。组织蛋白酶表现出单独羧肽酶活性,并且通过其它溶酶体内切肽酶激活。组织蛋白酶表达似乎仅限于免疫系统的细胞,并且它调节它们的增殖成熟迁移,粘附吞噬作用和信号转导。组织蛋白酶活性的各种分子靶标已经确定,已经在脑中检测到组织蛋白酶,其中它位于神经元神经胶质细胞和室管膜细胞中。增加的组织蛋白酶表达与不同类型的癌症,例如肺癌结肠直肠癌和胃癌相关联。
据报道,组织蛋白酶参与肿瘤起始和治疗抗性胶质瘤干细胞的迁移和自我更新。胶质瘤干细胞干性和恶性被保持在特定的微环境,所谓的胶质瘤干细胞龛,其中这些细胞被保护免受免疫系统和治疗。胶质瘤干细胞利基靶向作为一种新的抗胶质瘤方法的最终目标是崩解胶质瘤干细胞龛增加胶质瘤治疗的敏感性。由于组织蛋白酶是肿瘤微环境的强效调节剂,研究人员推测他们可以通过修饰细胞外基质和处理的细胞因子和生长因子在施加胶质瘤干细胞龛的特定功能。本研究的目的是探讨组织蛋白酶在蛋白质水平的胶质瘤组织中的表达模式。在转录组水平,数据从公开可用的数据库获得,以确定是否与胶质瘤患者的存活相关。在蛋白质水平免疫组织化学在几个人胶质瘤样品的连续切片上进行,重点是在小动脉周围胶质瘤干细胞壁龛中的组织蛋白酶定位。此外研究人员的目的是找到胶质瘤组织样本中组织蛋白酶的基因表达与胶质瘤干细胞生态位标记之间的相关性。
尽管进行了深入研究并采用手术,放疗和化疗进行多模式治疗,但胶质瘤患者的生存率并未显着增加。更好地理解胶质瘤病理学和具有预测价值的癌症生物标志物的发现对于胶质瘤治疗的改善是至关重要的。这些标记可以成为个性化治疗的目标。在寻找新的生物标志物时,组学分析,然后进行分子验证是常用的方法。免疫组织化学是肿瘤学中最常见的分析类型因为其在评估生物标志物方面相对简单,用于诊断预后和对治疗反应的预测。因此研究人员试图评估两种潜在的蛋白酶生物标志物半胱氨酸组织蛋白酶的预测价值。这些组织蛋白酶的选择是基于这样一个事实,即相关的蛋白酶组织蛋白酶一直被发现在和蛋白质水平上具有预测性。在各种类型的癌症中与胶质瘤患者的低存活率相关的内皮细胞和高组织蛋白酶的表达使患者的在更高的风险,这些高水平不具有预测性。研究人员还表明组织蛋白酶在正常脑细胞中表达,如野生型小鼠的所有脑区所报道的那样它与精神分裂症神经行为障碍有关。在蛋白质水平组织蛋白酶在整个小鼠脑中的神经元和非神经元细胞的囊泡中被检测到,并且其缺乏与分化的星形胶质细胞的显着减少相关,表明组织蛋白酶在干细胞分化中的可能作用。
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胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。 |
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