多形性胶质母细胞瘤是最常见和侵袭性的脑肿瘤，尽管外科手术和化放疗有相当大的进步，仍然无法治愈。在许多破坏性特征中，例如高恶性肿瘤和对脑功能的破坏性影响，胶质母细胞瘤也显示出导致治疗效果差的两个结构特征：弥漫性浸润性生长模式导致不完全肿瘤切除，而血脑屏障限制了大多数化疗药物消灭剩余肿瘤细胞的潜力，导致高复发率。在脑微血管内皮水平形成的血脑屏障是控制中枢神经系统和血液之间物质交换的复杂界面。血脑屏障的重要成分是外排转运蛋白，它们在顶膜中表达。脑毛细血管内皮细胞。转运蛋白的底物其中有许多潜在有效的细胞抑制剂不能通过经内皮扩散穿过血脑屏障，因为这些转运蛋白有效地将它们从内皮细胞中除去。尽管血脑屏障的完整性受到肿瘤生长的影响，并且通常无法穿过完整血脑屏障的药物可能进入主要肿瘤体积，但它们无法在血脑屏障仍然保留其的渗透区域内达到快速增殖的肿瘤细胞。多柔比星最重要和广泛处方的化学治疗药物之一是底物，其显着阻碍其穿过血脑屏障的渗透，并因此降低其对抗位于该屏障后面的肿瘤的效率。尽管使用阿霉素治疗脑肿瘤化疗的经验明显有限，但有许多事实表明这种药物的潜在功效，例如，胶质瘤患者在肿瘤内给药时可获得显着的抗肿瘤作用。使用水库的多柔比星。与在胶质瘤患者中静脉注射阿霉素后发现的可忽略的肿瘤浓度一起，这些数据暗示在全身给药时缺乏阿霉素效力是由于分娩问题。在此假设中的确证，纳米颗粒涂覆有聚山梨酸酯横跨静脉注射后的完整血脑屏障，该传送多柔比星也使这种药物对大鼠颅内植入的胶质母细胞瘤具有非常可观的抗肿瘤作用。重要的是，这种胶质母细胞瘤模型显示出侵袭性生长模式，这是人类胶质母细胞瘤的典型特征。
　　 纳米粒子穿过血脑屏障的途径和脑实质中的运输尚未完全阐明。通常，纳米载体通过胞吞作用被内化到细胞中，因此在过表达的细胞中，包封的药物可以避免流出，因为可以除去游离的药物分子但不能除去纳米颗粒。然而如在许多研究中所证明的，仅表面修饰的纳米颗粒可以在静脉内注射时克服血脑屏障。有大量证据表明纳米粒子由于涂有聚山梨醇酯或泊洛沙姆而增强了这种能力，增强了某些血浆蛋白的吸附在纳米颗粒表面上。这些自身获得的血源载体介导颗粒与由脑内皮细胞表达的清道夫受体的相互作用，从而通过受体介导的内吞作用促进纳米颗粒的摄取。在观察到的不同脑结构中静脉注射的载脂蛋白修饰的纳米颗粒的快速出现，表明纳米粒子在内化后通过内皮细胞的转胞吞作用进入大脑。后来显示基于泊洛沙姆涂覆的聚纳米颗粒的阿霉素制剂对胶质母细胞瘤同样有效。高的抗肿瘤效果表现为存活时间的显着增加，并且组织学证实的肿瘤生长抑制表明该递送系统还可以成功地将药物运输穿过血脑屏障并进入脑。这些结果表明，基于泊洛沙姆包被的纳米颗粒的阿霉素制剂是脑肿瘤化疗的有希望的候选者。实际上，是一种生物相容且可生物降解的聚合物，属于聚交酯家族长期以来，它一直被用作肌内贮库制剂的赋形剂，并且在人体中具有良好的安全性记录。然而，关于用于血管内给药的基于的纳米制剂的安全性问题尚未得到很好的阐明。在这种情况下，聚合物纳米载体与生物系统的相互作用本质上更复杂，此外，它们显着改变了掺入药物的体内分布，并可能影响其毒理学参数。掺入泊洛沙姆涂层的纳米颗粒中的多柔比星对大鼠的实验性原位胶质母细胞瘤表现出高抗肿瘤作用：不仅中位生存时间增加，而且观察到长期缓解。在的动物中，游离药物的作用仅是微不足道的。纳米微粒制剂的这种高效力显然是由于药物生物分布的改变纳米颗粒。然而除了这种有益效果之外，多柔比星与纳米颗粒的结合也可以对其毒理学特征产生影响。因此，本研究的主要目的是对纳米颗粒与游离药物的慢性毒性进行比较评估。此外由于纳米颗粒的药理学特性明显依赖于两种铅辅料和泊洛沙姆，他们的贡献也被调查。为了评估的慢性毒性，用安慰剂纳米颗粒治疗的组包括在该研究中。在未涂布的载有阿霉素的纳米颗粒以及单独的泊洛沙姆处理的组中评价用作包衣剂的泊洛沙姆的作用。
　　众所周知，用作纳米颗粒的核聚合物的通过水解是完全可生物降解的。其降解产物是乳酸和乙醇酸。这两种化合物是在体内自然产生的，它们通过三羧酸循环或本身排泄代谢。如本研究所示，纳米颗粒的核心在模拟的细胞内培养基中在几天孵育期间通过水解完全降解。该结果表明，基于本研究中使用的相对低分子量的施用纳米颗粒与体内长期聚合物积聚的风险无关。如在小鼠和大鼠中进行的单剂量实验的结果所示，在纳米颗粒中掺入多柔比星并未在该药物的急性毒性的定量参数中产生显着变化。慢性毒性研究的设计每天注射几次，然后是几天的观察期可以观察阿霉素的所有主要毒性作用，揭示在两个剂量水平下，制剂参数对该药物的毒理学特征的影响，同时在所有测试组的整个观察期间都能够避免死亡。类似的设计被用于其开发商在各向异性进行的多柔比星的慢性毒性的原始研究中，其中通过静脉注射每日单剂量给阿尔巴霉素给兔和狗施用几个月。在这两项研究中，最低剂量并未导致死亡，在观察期结束时，毒性迹象不存在或可逆。而在本研究中没有观察到死亡率，这可能可以用更短的时间来解释。治疗期。在慢性毒性研究中观察到阿霉素毒性的临床和形态学征象，如体重增加减少，心脏毒性，造血功能下降和精子发生和肾损伤，一般与其他作者的研究结果相关。在较低剂量下，阿霉素制剂引起轻微的短暂不良反应，而较高剂量则显示在强烈治疗方案或需要监测的情况下需要监测的不良反应或过量。多柔比星与纳米颗粒的结合显着降低了药物毒性的表现。该观察结果与早期研究的结果相关，该研究表明，基于涂覆有聚山梨醇酯的聚纳米颗粒或未涂覆的阿霉素的另一纳米制剂的毒理学特征显着改善。
　　在两种剂量水平下每日施用铅制剂纳米颗粒被动物良好耐受，在任何一组中均未观察到死亡率。食物和水的消费没有显着变化。与对照相比，仅在用较高剂量治疗的雌性兔中观察到体重的短期减少，与对照组相比，其他组的体重增加动力学较低。皮肤粘膜即结膜，鼻腔和口腔粘膜和皮毛的状况正常。与溶液中的阿霉素相反，纳米微粒制剂不会引起脱发。游离阿霉素的主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少症作为急性毒性和心肌病，其累积并显着增加充血性心力衰竭的风险，因此尽管患者仍有反应，但常常不得不停用多柔比星或其他蒽环类药物治疗。在本研究中在所有组中观察到外周血中白细胞计数的轻微下降，但该参数保持在生理范围内并且是由于相对淋巴细胞减少。白细胞减少症的程度和持续时间取决于制剂的类型。在用治疗的组中与纳米颗粒制剂相比，更早观察到白细胞减少并且持续更长时间。该发现与在两种剂量水平下用纳米颗粒处理后发现的淋巴组织的萎缩变化相关。其中，脾脏中淋巴组织的再生最快。在用纳米颗粒处理的组中，与纳米颗粒相比，早期恢复了白细胞计数。粒细胞和单核细胞的计数未受影响。其他血液学参数，即红细胞和血小板计数，以及血红蛋白和血细胞比容水平保持在生理范围内。虽然蒽环类相关的心脏毒性通常使用“慢性模型”进行评估，该模型涉及数周的每周一次的治疗，有时甚至更长的观察期，在目前，相对短期的研究中，可以观察到心脏毒性的形态和功能迹象，这些迹象明显依赖于配方。显然纳入纳米颗粒显着降低了阿霉素的心脏毒性。与游离药物相比，纳米颗粒制剂均未引起心肌病的迹象，例如心脏重量减少或心电图参数的变化。阿霉素引起的心脏组织损伤通常随着时间的推移而变得更加明显，在用游离多柔比星以及其纳米颗粒制剂处理的组中的剂量清楚地观察到这种现象。值得注意的是在较高剂量水平下，与相比纳米制剂在心肌中引起的病理学变化不太明显：间质性水肿中度，与中毒性心肌病相关的水肿性病变罕见。在用较低剂量处理的组中显示纳米微粒制剂之间的差异。，在心肌中未观察到病理学变化。相比之下此时用的以及米颗粒治疗的动物表现出中度局灶性水肿和心肌病的轻微病灶。
　　这些结果与先前观察到的包含在其他纳米载体中的多柔比星的较低心脏毒性相关，这种现象通常归因于药物生物分布的有利改变，这是由于胶体系统典型的心肌摄取减少。基于的多柔比星制剂的不太明显的心脏毒性的机制可能是相似的。对于纳米颗粒观察到的心脏毒性的额外减弱最可能通过表面活性剂涂层的效果来解释。实际上其他作者描述了用泊洛沙姆涂覆聚合物纳米粒子导致血浆浓度增加，以及心脏浓度的降低与未涂覆的颗粒相比。鉴于阿霉素的已知累积心脏毒性作用，这种降低的纳米颗粒心脏毒性及其到达大脑的能力表明这种新制剂可用于乳腺癌脑化疗甚至在使用多柔比星的既往化疗史的患者中转移。淋巴器官和肝脏重量的变化在所有组中相似。以剂量水平施用的所有阿霉素制剂引起内部器官形态的病理学变化，即心脏，肝脏，肾脏，肺，脾，胸腺，淋巴结，睾丸，卵巢，胃和所有胃肠道区域。雄性和雌性动物的内部器官形态变化模式相似。总体而言与相比，两种纳米微粒制剂在该剂量方案中的作用都不那么有害。在所有阿霉素制剂在强度，发作时间和持续时间方面的病理变化相似。胃肠道毒性纳米微粒阿霉素的表现为体重增加动力学减少仅在用日剂量治疗的雌性兔中观察到。纳米颗粒在肝脏中的独特作用表现为库普弗细胞的活化和小单核细胞浸润的出现。两种剂量水平的所有制剂的病理变化相似。然而与相比，用纳米颗粒和纳米颗粒处理的动物的肝脏变化不太明显，鉴于已知的纳米颗粒在肝脏中累积的趋势，这一事实值得注意。之前观察到的负载阿霉素的聚纳米粒子的现象可以通过细胞中胶体载体的主要积累来解释，而肝脏的内皮细胞和尤其是实质细胞显示出非常与纳米颗粒的低关联性。因此纳米颗粒中的负载可能导致药物在肝脏中的不同分布，使得掺入的药物不易被肝细胞接近并因此降低其毒性。如病理形态学研究所示，游离和纳米颗粒阿霉素在肾脏中的作用是不同的：而游离阿霉素对管状系统的损害更大，纳米颗粒引起的不良反应在肾小球系统中更为明显，导致毛细血管内肾小球肾炎的发展。所总结的，这种毒性可能与药物分布的改变有关。，导致肾小球系膜细胞以及散在的单核细胞的强烈摄取。因此，较低的管状毒性可以通过纳米颗粒不在小管中积累的事实来解释。在纳米颗粒的情况下，聚乙烯醇和降解产物的大量排泄也可能导致肾过滤能力的损害，这可能导致它们的肾毒性。该假设得到以下事实的支持：仅在施用较高纳米颗粒剂量后才观察到肾毒性。在施用治疗剂量后，与游离药物相比，两种纳米微粒制剂的肾毒性不太明显。所有组的肾脏结构完全恢复。在用包被和未包被的纳米颗粒处理的动物中，肾脏中发现的形态变化相似。