在儿童时期观察到的最常见的脑肿瘤是儿科低级别胶质瘤。它们被世界卫生组织评级系统，占儿童中所有中枢神经系统肿瘤。大多数受儿科低级别胶质瘤影响的儿童存活至成年期。然而由于广泛浸润，儿科低级别胶质瘤可能表现出多重进展，并导致进行性神经功能缺损，相关认知障碍，性格改变和顽固性癫痫发作。还观察到相当大的发病率，特别是当肿瘤位于手术切除困难的解剖区域时。年龄，肿瘤位置和组织病理学特性决定了治疗方式。最近与临床结果相关的生物学因素包括组织学，染色体编码，甲基鸟嘌呤甲基转移酶的甲基化和异柠檬酸脱氢酶及其线粒体同源物突变。此外激活丝裂原活化蛋白激酶途径的癌基因突变代表了儿科低级别胶质瘤中最常见的基因组改变。此外儿科低级别胶质瘤的频率增加与两种常染色体显性癌症易感性综合征相关，即结节性硬化症复合体和神经纤维瘤病一型室管膜下巨细胞星形细胞瘤和视神经通路下丘脑的毛细胞星形细胞瘤。手术切除是毛细胞和弥漫性星形细胞瘤的常见一线治疗。然而相关数量的儿童经历肿瘤复发，特别是在切除不完全时。此外，传统疗法可能失败，并且通常新的和更有效的治疗方法可能增加使人衰弱的症状并使患者存活风险。在全球范围内由于其低克隆发生频率以及维持这些细胞在培养中固有的技术困难，该疾病的合适临床前模型的有限可用性使得对该主题的完全理解远未实现。
　　生物相关生长因子和细胞信号传导介质的抑制是目前肿瘤学中最有希望的治疗策略。从这个观点来看，靶向神经生长因子及其受体的作用可能代表未来治疗肿瘤发生和癌症疼痛的潜在方向。靶向神经生长因子研究的最新进展表明，该因子作用于非神经元和癌细胞，不仅在其外周和中枢神经系统的经典结构域内。后一观察结果导致关于靶向神经生长因子的作用，其在组织内的特定分布模式及其在诱导中的意义以及癌发生的进展的不同假设。目前对靶向神经生长因子和靶向神经生长因子受体的研究调查突出了它们对发育中的外周和中枢神经系统神经元的增殖，分化和存活的影响，在几个人脑的神经元变性和眼部疾病这个神经营养因子的直接临床相关标的。最近的研究表明，靶向神经生长因子及其受体参与肿瘤发生的调节是通过支持或抑制肿瘤生长来实现的，这取决于肿瘤类型。事实上，许多已发表的研究表明，靶向神经生长因子可促进细胞分化并阻止肿瘤进展，如在原代和肿瘤细胞中观察到的。例如靶向神经生长因子抑制人类小肺癌细胞系以及白血病细胞中癌细胞的增殖速率，并且消除了第一种细胞的致瘤潜力。裸鼠。此外靶向神经生长因子对携带的细胞的施用可导致细胞分化，如神经母细胞瘤，淋巴瘤，成神经管细胞瘤，肾上腺肿瘤和黑素瘤的肿瘤细胞系所示。此外，外源性靶向神经生长因子的局部给药显示阻止人眼胶质瘤中的肿瘤细胞增殖，表明靶向神经生长因子作为癌细胞的抑制剂，而不是肿瘤促进因子。另一方面靶向神经生长因子通过胰腺癌和口腔癌中的神经周围侵袭以及通过人前列腺癌，乳腺癌和肺癌细胞中的自分泌环诱导肿瘤细胞生长。
　　 目前尚不知道靶向神经生长因子对儿科低级别胶质瘤癌细胞生长和所涉及的细胞外和细胞内途径的影响。在本研究中，研究人员解决了这个问题，并且研究人员证明了靶向神经生长因子诱导儿科低级别胶质瘤癌细胞的细胞衰老。细胞衰老是细胞生长停滞的生理程序，其可以通过进行性端粒缩短或其他细胞应激介导。然而，肿瘤转化过程可以诱导一系列事件，使癌细胞能够绕过衰老。基因操作或用化疗药物，放射或分化剂治疗可以促进肿瘤细胞的衰老。治疗诱导的衰老与正常细胞的复制衰老具有相似性和差异，被证明是肿瘤对体外和体内治疗反应的关键决定因素之一。已知在正常细胞中发生的主要衰老途径是。研究人员研究的重点是分析上述途径中哪一个与研究人员模型中靶向神经生长因子介导的作用有关。在本文中，研究人员首次表明，研究人员的儿科低级别胶质瘤细胞系中靶向神经生长因子介导的主要作用与细胞周期停滞水平升高以及衰老相关的半乳糖苷酶升高有关活性，都被认为是衰老的经典生物标志物。生长因子由研究人员的身体产生，它们通过与受体结合影响许多影响过多细胞过程的信号传导途径。靶向神经生长因子是属于神经营养因子家族的生长因子，在调节神经细胞的生长和存活中具有重要作用。靶向神经生长因子在中枢神经系统和整个身体中发挥多重生理作用，从神经生长效应如神经突向外生长和神经元的存活维持，到抗细胞凋亡作用。
　　 在本报告中，研究人员首次向研究人员展示了靶向神经生长因子治疗儿科低级别胶质瘤细胞模型中一些最重要的信号传导途径，这是一组具有各种临床行为的异质肿瘤，其中大多数是惰性的。这些肿瘤的肿瘤发生尚不清楚，可能是因为未能在肿瘤标本中发现共同的“分子标记”。来自研究人员小组的初步数据集中于在一组高级和低级神经胶质瘤细胞中由靶向神经生长因子处理触发的细胞和分子途径的比较评估，这表明衰老诱导。除了细胞之外在研究人员的小组中研究的所有细胞系显示与未处理的对照相比，在下衰老相关的半乳糖苷酶染色的表达增加。术语“衰老”更常见于信号转导程序，其导致有丝分裂活性的不可逆停止，伴随细胞表型的不同变化集。肿瘤转化过程涉及一系列允许细胞绕过衰老的事件。然而肿瘤细胞仍然保持了衰老的能力。因此这代表了一种有效的肿瘤抑制机制，可以通过不同的刺激诱导，如端粒损耗，脱氧核糖核酸损伤，染色质扰动和癌基因激活。这些触发启动可以激活的信号级联肿瘤抑制基因通路对于这种反应不是绝对必需的，其促进增殖阻滞不限于细胞周期的然后是衰老反应。重要的是要强调，因为是众所周知的衰老相关和肿瘤抑制蛋白，其调节细胞完整性和维持的基本过程，突变失活和的缺失导致异常细胞结果，包括肿瘤发生。考虑到肿瘤细胞可以衰老超过其状态的证据，似乎活性是必需的但不足以进行衰老途径。
　　 研究人员关于细胞增殖和细胞周期信号传导的数据似乎与报道的文献相符。研究人员观察到在研究人员的细胞组中缺乏由靶向神经生长因子介导的剂量依赖性作用。在研究人员所有的神经胶质瘤模型中，对细胞增殖的影响似乎受体介导并触发下游信号级联激活以及随后的泛抑制剂的调节所示。高级别胶质瘤细胞中的靶向神经生长因子作用似乎由活化介导，并且仅在最高靶向神经生长因子剂量下由调节，几乎没有磷酸化，其不是剂量依赖性的。在所有细胞系中表达，仅在高级模型中观察到一些增强的表达。在细胞中，增加出现介导，并且与靶向神经生长因子时细胞计数的一些减少相平行，并且随着细胞进入衰老而几乎没有停滞，随后是的持续升高。靶向神经生长因子诱导和细胞中的增加，表明在研究人员的模型中的表达是依赖性的。在所有细胞系中通过靶向神经生长因子处理增强表达。靶向神经生长因子波动对低级模型细胞增殖的影响与细胞周期扰动相平行。通过细胞计数数据，细胞对靶向神经生长因子的响应最强，显示在高达的剂量下细胞存活增加，在细胞周期的期积累，并且在几小时和几小时观察到和表达增强。在细胞中，靶向神经生长因子最初促进增殖的瞬时阶段，随后是停滞，以剂量依赖性方式诱导和的表达，并且显着抑制，表明增强的蛋白质表达可能与靶向神经生长因子介导的相关。这些细胞中的细胞周期停滞和衰老。有趣的是，研究人员观察到在用靶向神经生长因子处理几天后仅在细胞中的表达增加。最近，据报道诱导肿瘤细胞衰老，表明增强的蛋白质表达可能与这些细胞中靶向神经生长因子介导的细胞周期停滞和衰老有关。有趣的是，研究人员观察到在用靶向神经生长因子处理几天后仅在细胞中的表达增加。最近，据报道诱导肿瘤细胞衰老表明增强的蛋白质表达可能与这些细胞中靶向神经生长因子介导的细胞周期停滞和衰老有关。有趣的是，研究人员观察到在用靶向神经生长因子处理几天后仅在细胞中的表达增加。最近，据报道诱导肿瘤细胞衰老通过。该报告还表明的起源作用表明该蛋白的表达加速了人成纤维细胞中诱导的衰老。
　　诱导衰老停滞的一个共同步骤是的激活，是途径的关键组分，可以抑制的活性，从而阻止增殖细胞进入期。的另一个重要作用似乎与关闭后维持衰老细胞中的生长停滞有关。文献报道表达与治疗乳腺癌中的染色相关，可能与衰老维持有关。所有这些证据都与研究人员的数据一致，显示靶向神经生长因子在除研究人员的染色数据之外的所有模型中诱导表达，除了细胞。该发现与报道的证据表明阴性肿瘤过度表达和或蛋白水平低。与报道在显示衰老样表型的细胞中不存在细胞凋亡一致，研究人员的细胞在靶向神经生长因子处理后没有经历凋亡，如缺乏切割所示。这一发现可能表明，在研究人员的细胞系中，用靶向神经生长因子处理会攻击作为肿瘤抑制因子的作用，使其朝着诱导衰老而不是凋亡的方向发展。为了进一步支持研究人员对靶向神经生长因子诱导的衰老的争论，研究人员评估了靶向神经生长因子对和磷酸化调节途径的影响，这些途径对诱导衰老至关重要。细胞应激增加细胞蛋白，随后通过转录调节增强蛋白表达。通过抑制复合物使蛋白去磷酸化，直接或间接导致细胞衰老加速。与靶向神经生长因子在诱导衰老中所起的作用一致，据报道，这种神经营养因子显着抑制了上的磷酸化。尽管和被认为是导致细胞凋亡和细胞周期停滞的两种最重要的蛋白质，但应该强调的是，其他替代途径的参与和功能也可能存在于和都存在的环境中。灭活研究人员的数据突出显示，途径似乎仅涉及细胞，而在和细胞中，途径或途径显示出被调节。或者如先前在细胞中所报道的，研究人员首次在儿科低级别胶质瘤细胞中显示靶向神经生长因子能够诱导由介导的磷酸化，这表明磷酸化的诱导发生在下游。激活尽管仍然需要确定所涉及的确切机制，但已报道作为神经营养因子信号传导的重要组成部分以及早衰和分化功能的新生物学作用。研究人员来自免疫荧光研究的数据显示靶向神经生长因子处理后神经突伸长仅指示细胞中的诱导分化。这些发现与各向异性的增强表达平行，各向异性是星形胶质细胞鉴定的标志之一，星形胶质细胞鉴定是成熟星形胶质细胞的主要纤维间蛋白，因此证实似乎参与研究人员模型中由靶向神经生长因子激活的这两种机制。支持靶向神经生长因子在研究人员的细胞系中运行的情景的另一个指标由途径代表，其激活似乎也与衰老相关。以前的研究已经描述了活性在促进衰老方面的核心作用，无论它是通过还是途径诱导的。与这些证据一致，研究人员的数据显示途径在用靶向神经生长因子处理后在研究人员的神经胶质瘤细胞模型中被激活。
　　 总体而言，本研究的结果可以推动结论趋向于靶向神经生长因子在研究人员的神经胶质瘤细胞模型中诱导衰老样表型的情况。靶向神经生长因子处理的神经胶质瘤细胞对的染色在所有细胞系中均为阳性，范围从中的低染色到两个高级模型中的增强染色。与的积累平行，用靶向神经生长因子处理，和细胞导致的显着增加，其表达在细胞中是不可检测的。在靶向神经生长因子处理的细胞中，衰老分子途径和似乎参与，而途径优先在细胞中调节。细胞对靶向神经生长因子处理显示出不同的分子反应。一方面衰老似乎通过途径调节，而增加的进行性表达及其由抑制剂的调节，以及神经突向外生长和各向异性的诱导，似乎已经与形态学分化的诱导一致。在靶向神经生长因子处理的细胞中描述。通过重编程细胞周期机制来实现分化和衰老，这导致增殖性停滞。研究人员的数据显示一些细胞周期蛋白仅在细胞中进行靶向神经生长因子处理多小时后增加，没有调节但具有进行性增强，这可以与细胞周期的期中观察到的细胞停滞相平行。有趣的是，仅在细胞中并且在细胞中略微研究人员在靶向神经生长因子处理几天后观察到明显增强的过表达，这与报道的培养物中衰老细胞中灶的增加一致。总之这些数据表明靶向神经生长因子在这组低级和高级神经胶质瘤细胞中启动了一个复杂的情景，更多的细胞类型依赖，而不是通过共同的分子和细胞分母。这项研究的结论远非详尽无遗的共同作用机制，首次突出了神经胶质瘤的细胞低级模型，靶向神经生长因子在运动中设定的不同途径表明整体受体介导的衰老反应。需要进一步的实验来表征靶向神经生长因子在导致信号传导激活的机制中的作用，并确定和途径之间是否存在任何串扰。总之，研究人员的结果提供了在儿科低级别胶质瘤癌细胞中靶向靶向神经生长因子信号传导的一些分子机制的见解。由于衰老是一种有效的肿瘤抑制机制，本文报道的数据表明，在低级神经胶质瘤细胞中，靶向神经生长因子可能作为利用癌细胞衰老诱导的治疗方法具有潜在的有效性。最后，这项研究的结果留下了许多未解决的问题，为未来的低级别胶质瘤治疗临床前研究提供了几个起点。