胶质母细胞瘤是成人中最恶性的原发性脑肿瘤，是一种高度血管化的癌症。标准护理治疗包括手术，然后是化学放射治疗，尽管如此由于肿瘤复发，中位生存期仅为几个月。胶质瘤生成的分子理解的进展已经导致靶向治疗，其中一个主要目标是血管内皮生长因子。血管内皮生长因子及其受体在内皮细胞和胶质母细胞瘤中高度表达，并且血管内皮生长因子磁共振通过缺氧诱导缺氧诱导因子的上调而上调。此外血管内皮生长因子由血管壁龛中的胶质母细胞瘤干细胞样细胞产生。血管生成在胶质母细胞瘤维持和进展中的重要性促使贝伐单抗一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体的开发，其目前是食品和药物管理局批准的唯一用于复发性胶质母细胞瘤的靶向剂。然而贝伐单抗最近试验的结果是公开不一致的。持续响应于贝伐单抗疗法不是在胶质母细胞瘤的规则，而初始响应后肿瘤再生长频繁地被看见，这表明抗性机制和二次再血管生成肿瘤血管的瞬态归一化之后。此外贝伐单抗治疗可能引发胶质母细胞瘤的表型变化，从而获得类似胶质瘤病的生长模式。虽然其实际发病率一直受到质疑，胶质母细胞瘤的贝伐单抗治疗后的浸润性生长在几项研究都临床上描述和病理基础。成胶质细胞瘤被认为从使用两种机制，促血管生成逃避，其中所述肿瘤上调替代促血管生成途径，其中所述肿瘤改变其表型和传播到远处部位，而不重新开始的血管生成的抗血管生成治疗逃脱。在磁共振成像中，促血管生成逃避表现为在疾病初始部位的结节性对比增强再生长，而无创性,液体衰减反转恢复明亮区域可识别出前移,没有血运重建的迹象。在这里研究人员分析了手术切除的胶质母细胞瘤,其在用贝伐单抗治疗后复发并且在磁共振成像上显示出浸润性生长模式。利用该标本的病理学数据建立荧光人胶质母细胞瘤异种移植物的原位模型,这使研究人员能够从形态和分子上解剖由贝伐单抗诱导的浸润性生长。
　　 研究人员的结果表明，响应贝伐单抗，细胞具有较弱的侵入大脑的内在能力，能够使用血管周围空间作为传播途径进行迁移。这种侵入行为取决于贝伐单抗引发的的上调。然后研究人员专注于血管周围环境的细胞成分。在大脑中，血管内皮被星形胶质细胞末端覆盖，这可能对沿着血管侵入的神经胶质瘤细胞构成障碍。从理论上讲，血管周围胶质瘤细胞可能会在星形胶质细胞末端之外移动，从而保留血脑屏障，或通过消除端足和血脑屏障来破坏星形胶质细胞的覆盖。为了在形态学上解剖胶质瘤细胞，星形胶质细胞和脑内皮之间的关系，研究人员使用荧光标记的细胞和类型特异性标记物。分别通过抗各向异性免疫组织化学评估星形胶质细胞和血脑屏障。后一种标记物选择性地染色大鼠血脑屏障的内皮组分。在对照同种型处理的异种移植物的脑，免疫染色在血管位于肿瘤内和在瘤周区域，将其从肿瘤边缘。在该区域中，肿瘤细胞的血管周围扩散非常罕见，并且如果存在沿着缺乏或显示出差的染色的血管发生。相，贝伐单抗处理的异种移植物显示出沿着具有阳性反应的血管行进的细胞。正如所料，贝伐单抗部分恢复了肿瘤周围的血脑屏障。然而，星形胶质细胞末端和血管系统之间的正常相互作用被完全消除了终末间隔，从而使细胞与部分恢复表达的内皮细胞直接接触。在过表达用同种型处理的的细胞的脑异种移植物中，血管周围扩散发生在离肿瘤体积很短的距离处，主要是作为缺乏的血管周围的血管合并。值得注意的是尽管恢复了染色，但用贝伐单抗处理的细胞的异种移植物显示血管周围扩散显着减少。贝伐单抗增强了周细胞覆盖物周围的血管周围扩散，然而周细胞对贝伐单抗没有显着增。
　　 自从首次报道在胶质母细胞瘤中使用贝伐单抗以来，显然抗血管生成疗法诱导肿瘤的临床和放射学行为的改变，其假定为浸润性，非增强性胶质瘤病样生长模式。复发性胶质母细胞瘤的倾向抗血管生成治疗和在几项研究中已经描述了肿瘤的侵袭性和缺氧之间的相关性后表现得更加侵入性。然而一些临床研究质疑胶质母细胞瘤的倾向，成为贝伐单抗治疗后更具侵入性。在随机试验比较标准疗法与或不与。没有观察到新诊断的幕上胶质母细胞瘤的磁共振成像生长模式的差异，包括对比增强和非增强病变。然而在从着眼于在试验胶质母细胞瘤进展的图案相同的基团的更近的纸，弥漫浸润图案在与贝伐单抗治疗的患者中的注意到用安慰剂治疗，表明用贝伐单抗治疗可能确实导致弥漫性浸润进展的数量增加。在病理检查中贝伐单抗治疗复发性恶性胶质瘤表现为弥漫性神经鞘膜浸润，上调侵袭标志物。值得注意的是然而这些观察是从小型立体定向活检，无肿瘤细胞的任何选择性标记通过常规组织学评估。相反研究人员使用扩增的信号，异柠檬酸脱氢酶突变和表达通过研究人员患者的颞叶选择性地追踪浸润的肿瘤细胞，研究人员能够证明血管周围空间是贝伐单抗治疗后脑侵入的优先途径。研究人员没有识别血管模拟的模式以及血管的合并。然而应该注意的是样品由具有非增强扩散浸润性磁共振成像信号的时间区域组成，该信号位于距原始胶质母细胞瘤部位处。血管模拟和血管模拟更接近原发性肿瘤，其中肿瘤血管生成更为突出。
　　 强大的临床前数据支持抗血管生成治疗后胶质母细胞瘤侵袭性增加的概念及其与血管结构的关系。在与抗血管生成药物治疗胶质母细胞瘤的原位小鼠模型中，肿瘤细胞侵入的血管周围空间以及从原发肿瘤中分离形式的卫星。为了研究的贝伐单抗的影响在体内的脑异种移植物模型已被广泛使用，因为它模拟了表示关于磁共振成像对比度增强一个显著降低人的条件。据报道贝伐单抗抑制肿瘤生长并延长脑异种移植物的存活。在该模型中，典型的结节性生长模式朝向贝伐单抗疗法。贝伐单抗治疗动物大脑中的卫星肿瘤和指状延伸是由于氧气和营养物质的供应减少，这可能通过上调侵袭相关蛋白质作为肿瘤细胞迁移的刺激物。用于解释抗血管生成治疗后肿瘤侵袭行为增加的假设机制是肿瘤对现有脑血管的共同作用，以逃避阻断血管内皮生长因子驱动的血管生成。已经声称由抗血管生成疗法诱导的肿瘤缺氧激活了侵袭性存活途径。特别地可以发挥在帧内和细胞外信号要么调节细胞细胞粘附，细胞细胞外基质粘附和入侵之间的界面中起关键作用或由连环蛋白磷酸化。先前关于浸润性转变的假设假定抗血管生成治疗减少了对肿瘤细胞的氧和营养供应，这反过来又激活了缺氧引发的侵袭相关蛋白的上调。血管周围迁移被解释为肿瘤细胞对缺氧的促存活反应。在形态学水平上，浸润性转变的特征在于血管合并，这是肿瘤细胞沿血管周围空间迁移以形成多层套管的现象。血管合并根据切割平面产生组织学图像，例如卫星和指状延伸。但是重要的是要注意以前的体内研究没有选择性地标记肿瘤细胞，因此遗漏了由贝伐单抗诱导的肿瘤变化的重要方面。在本研究中研究人员使用荧光标记的细胞的原位异种移植物，并选择性染色脑血管内皮细胞标记物，这种技术可以更深入地解剖肿瘤内皮细胞相互作用。除了血管合并之外，研究人员能够在用贝伐单抗体内治疗后鉴定细胞的其他行为，包括内皮取向的迁移，镶嵌小管的形成和内皮细胞的小生境。机械地，肿瘤细胞的这种血管样行为的所有组成部分难以具体地定义为对缺氧的亲存活反应。
　　 由贝伐单抗引起的肿瘤和内皮细胞之间的相互的那些。在少突胶质细胞前体细胞沿发育中的哺乳动物大脑的血管迁移期间。胶质细胞瘤细胞用的标记表达和倾向共享长距离迁移过来。此外胶质母细胞瘤细胞和少突胶质细胞前体细胞都需要血管内皮作为迁移的物理基质。两种转录因子对少突胶质细胞分化至关重要，因此用贝伐单抗治疗的多传代皮下肿瘤的脑异种移植物具有神经胶质特征。另一方面描述了用贝伐单抗治疗后细胞的间充性转变，其与组织学检查中侵袭特征的增加平行。与基于异种移植模型的研究相比，据报道在患者样本中，定义间充质特征的其他基因在进展时被灭活。他们推测缺氧降低，贝伐单抗诱导的血管正常化的结果，可能会导致抑制且因此逆转间充质转换。然而用贝伐单抗治疗后分析胶质母细胞瘤的临床研究描述了具有增加的缺氧标记物的肉瘤，梭形细胞形态。此外贝伐单抗后胶质母细胞瘤从骨折或增殖转变为间充质，而胶质母细胞瘤从间充质转变为骨髓。最近贝伐单抗治疗的移植脑浸润与成纤维细胞生长因子有关。有趣的是，尽管贝伐单抗诱导的肿瘤侵袭显着减少在体内通过的表达水平没有被改变贝伐单抗在体外。研究人员的研究和研究人员未能在体外模型中重现诱导的血管周围肿瘤生长突出了神经肿瘤学研究的一个主要限制，即体外的不完整性质数据可能与体内结果不符。为了克服这一障碍，研究人员分析了从贝伐单抗治疗的大鼠脑中选择性回收的肿瘤细胞，即在肿瘤细胞与大脑其他细胞参与者相互作用的微环境中。总的来说，研究人员的结果支持了贝伐单抗引发细胞的功能，如心轴形，并且拉长的形态，典型侵入细胞的和肿瘤扩散沿血管周围间隙发生的概念。研究人员还描述了相关的现象，例如小管生成和内皮细胞的小生殖，之前在胶质母细胞瘤干细胞中报道了它们的间充质分化潜能。除了浸润性生长模式的更深的形态解剖，研究人员的方法表明，通过诱导贝伐单抗血管周围浸润需要的激活。这种跨膜受体的确切功能尚不清楚。在胚胎大脑中，表达与基因重叠，该基因在整个大脑中更为广泛，并且与参与轴突导向的家族成员相关。并且与胃癌肿瘤侵袭相关联。也在胶质母细胞瘤内皮细胞的全基因组表达筛选中被鉴定并且被提议作为癌症中治疗性抗血管生成干预的可能靶标。在研究人员的研究中本身的过度表达能够部分改变细胞的生长特征，从而它们能够通过血管合并进行短距离旅行。更重要的是表达的抑制阻止了贝伐单抗诱导的细胞的浸润性生长，导致存活率显着增加。分子地调节肿瘤细胞的程序，其沉默增加上皮转录物的磁共振水平，而间充质标记基因的磁共振水平降低。研究人员还发现贝伐珠单抗诱导的血管周围的脑侵袭，除了上调肿瘤细胞外，还需要恢复血脑屏障的内皮组分，血脑屏障可作为迁移的支架。为了支持这一发现，已知贝伐单抗可以恢复脑异种移植物和人胶质母细胞瘤的血脑屏障功能。总而言之研究人员的工作表明，贝伐单抗引起的脑浸润主要是由血管内皮驱动。研究人员建议对胶质母细胞瘤的浸润性转移进行另外的解释，其中这种抗血管生成治疗引起肿瘤细胞的血管样行为，这取决于活化并且需要血脑屏障的内皮组分作为底物。