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异柠檬酸脱氢酶基因具有内在的肿瘤抑制作用 |
在神经胶质瘤中首次发现异柠檬酸脱氢酶基因的复发性杂合突变,其主要导致精氨酸处的组氨酸取代。然而异柠檬酸脱氢酶基因的生物学意义一直存在争议,并且其与神经胶质瘤的普遍联系仍然是神秘的。虽然最近的研究表明,异柠檬酸脱氢酶基因是不必要的肿瘤生长,甚至抗肿瘤的生长,异柠檬酸脱氢酶基因是否启动仍不清楚。在这项研究中,研究人员报告异柠檬酸脱氢酶基因本质上是肿瘤抑制性的,但活性可以通过谷氨酸大脑神经递质减弱。研究人员观察到异柠檬酸脱氢酶基因由血小板衍生生长因子驱动的皮下肿瘤生长具有高度抑制作用,但在原位模型中异柠檬酸脱氢酶基因肿瘤生长和神经胶质瘤外显率与异柠檬酸脱氢酶基因野生型肿瘤几乎无法区分。谷氨酸的添加损害了异柠檬酸脱氢酶基因对神经球起源的抑制作用,表明谷氨酸促进了致癌的优势。此外研究人员观察到异柠檬酸脱氢酶基因在肿瘤中的表达显着降低,但在肿瘤抑制基因缺失后变得更加允许。为异柠檬酸脱氢酶基因的相反作用提供直接证据在血小板衍生生长因子驱动的神经胶质瘤发展中,研究人员研究了来自单个转录物的两个分子的串联表达,以排除针对异柠檬酸脱氢酶基因表达的选择。研究人员的研究结果表明,当与致癌血小板衍生生长因子并列时,异柠檬酸脱氢酶基因优先于致癌活性,即使在富含谷氨酸的微环境中也能消除神经球的起源和胶质细胞生成。因此,研究人员建议异柠檬酸脱氢酶基因本质上抑制胶质瘤的起始和生长,但这种肿瘤抑制活性受到富含谷氨酸的大脑皮层的损害,从而为异柠檬酸脱氢酶基因在胶质瘤起始和生长中的复杂作用提供了一个统一的假设。在异柠檬酸脱氢酶基因在神经胶质瘤最经常发现的,主要导致突变酶异柠檬酸脱氢酶基因与精氨酸。然而异柠檬酸脱氢酶基因的生物学功能仍然存在争议。该理论的支持证据包括异柠檬酸脱氢酶基因突变与胶质瘤进化,胶质瘤岛甲基化表型和前列腺亚型的关联,通过异柠檬酸脱氢酶基因转导或处理诱导正常人星形胶质细胞中的甲基化表型,异柠檬酸脱氢酶基因的关联具有抑制性组蛋白甲基化标记的突变有助于分化程度较低或类干状态。尽管存在间接证据,异柠檬酸脱氢酶基因驱动胶质瘤发生的确切机制仍然不明确,此外,最近研究的证据显然挑战了这一观点。
具体而言,尽管通过突变异柠檬酸脱氢酶基因特异性的小分子抑制剂有效降低,但处理后的神经胶质瘤细胞出乎意料地在动物模型中加速增殖并缩短存活率。治疗敏感性对于改善异柠檬酸脱氢酶基因突变的胶质瘤患者的存活率非常重要,但突变型异柠檬酸脱氢酶基因抑制剂使肿瘤细胞对辐射和化疗脱敏。显然这些违反直觉的发现不仅反对异柠檬酸脱氢酶基因突变的治疗靶向,而且还质疑异柠檬酸脱氢酶基因的假定致癌活性。一直以来,先前的研究表明异柠檬酸脱氢酶基因为转导抑制,而不是刺激的肿瘤生长和胶质瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变附体与那些没有。这些研究使研究人员认为异柠檬酸脱氢酶基因突变反过来是肿瘤抑制的,异柠檬酸脱氢酶基因突变在胶质瘤中的生物学后果是至少部分地通过抑制致癌信号来改善患者的存活。这一概念符合抗肿瘤作用的实验证明,降低了的稳定性。通过甲基腺苷修饰转录物,从而抑制肿瘤细胞的存活和增殖。研究人员最近报道,虽然杂合而非半合子异柠檬酸脱氢酶基因抑制胶质瘤细胞不依赖锚定的生长,但幸存的细胞反过来选择抗异柠檬酸脱氢酶基因杂合性。研究人员的研究结果不仅支持异柠檬酸脱氢酶基因具有抗癌作用的概念,而且还表明肿瘤生长与杂合子异柠檬酸脱氢酶基因之间存在强烈的拮抗作用。在实验环境中表达。这种解释与野生型的要求一致的异柠檬酸脱氢酶基因等位基因为生产和野生型或突变的频繁损失异柠檬酸脱氢酶基因在患者来源的异种移植物,等位基因离体神经球培养和神经胶质瘤复发和进展,即使拷贝数改变的潜在机制仍不清楚。
鉴于突变胶质瘤,使用作为一种致癌司机似乎更重要,因为只激活。此外由于缺失足以诱导神经胶质瘤,因此当从相同的转录物表达时,进一步测试异柠檬酸脱氢酶基因是否消除由转导或敲低驱动的神经胶质瘤形成将是有趣的。值得注意的是,这种设计虽然是人为的,但却使研究人员能够梳理出异柠檬酸脱氢酶基因的内在功能。类似于结肠癌细胞中杂合异柠檬酸脱氢酶基因的基因工程,例如已经促进了对神经胶质瘤生物学的理解。迄今为止,研究人员的串联设计可以直接确定异柠檬酸脱氢酶基因与胶质瘤形成中的致癌活性之间的拮抗作用。总之本研究表明异柠檬酸脱氢酶基因本质上是肿瘤抑制性的,但其抗肿瘤活性可能受到内部因素的影响,如肿瘤抑制基因的失活和外部因素,如谷氨酸异柠檬酸脱氢酶基因对肿瘤起始和生长的背景依赖性影响可能在胶质瘤病因学,模型开发和治疗靶向中具有意义。 |
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胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。 |
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