TGF-β
　　 自发现TGF-β作为神经胶质瘤相关免疫抑制的关键介质以来，人们对开发治疗神经胶质瘤患者细胞因子或其信号转导的治疗策略深感兴趣。第一个临床试验旨在通过对流增强的TGF-β反义寡核苷酸向肿瘤的转移来抑制胶质母细胞瘤组织中的TGF-β转录，这种方法现在已经使用小干扰RNA进行了翻译。Trabedersen（AP12009）是一种合成的反义寡核苷酸对人类TGF-β的信使RNA互补2基因。在使用两个剂量（2.48和19.81mg，持续14天）的复发性恶性胶质瘤患者的2b期开放标签随机临床试验中测试安全性和有效性。活性比较物在研究人员的选择下用procarbacine，洛莫司汀和长春新碱或替莫唑胺进行烷化化疗。这个试验是阴性的预先指定的主要终点，留下局部TGF-β的概念2中和在永久终止，虽然目标本身仍然是有效的。对于这种特殊的方式，需要充分表明TGF-β的废除牢记：（1）有trabedersen的击中目标没有确凿的证据2在治疗后肿瘤组织中的表达和（2）对流增强递送仍然受到药物在靶组织中渗透不足的影响，这可以解释为什么使用这种局部应用方法的胶质瘤中的治疗方法已基本失败。抑制TGF-β受体I激酶的全身应用药物的开发长期受到与全身抑制TGF-β信号转导相关的毒性的挑战。特别是，血管副作用是安全问题。虽然与马凡氏综合征有关的动脉瘤似乎可以通过中和抗体或血管紧张素受体阻滞剂来抑制TGF-β信号转导，先前存在的炎性动脉瘤似乎通过TGF-β活性稳定。因此，第一种TGF-β受体激酶抑制剂需要很长时间才能进入神经胶质瘤的临床领域。在恶性神经胶质瘤患者的两项临床试验中测试150mgLY2157299的交替给药方案，每天两次，持续14天，然后暂停14天。在1b/2a期JBAI试验（NCT01220271）中，在没有预先存在的主动脉瘤的新诊断的胶质母细胞瘤患者中，将LY2157299添加到使用替莫唑胺的标准放化疗中。在三臂2期随机安慰剂对照的JBAL试验（NCT01582269）中，LY2157299或安慰剂作为单一疗法或与洛莫司汀联合给予患有复发性胶质母细胞瘤而无预先存在的主动脉瘤的患者。

CTLA4和PD-1/PD-L1
　　 靶向CTLA4的Ipilimumab是第一种用于治疗实体癌的免疫调节抗体（2011年）。该批准是第3阶段临床试验的结果，该试验表明恶性黑素瘤患者的总生存期从6.4个月增加到10.1个月。值得注意的是，该试验旨在实施ipilimumab作为一种增强诱导抗肿瘤免疫应答的药物，该疫苗靶向黑素瘤抗原gp100。它未能证明协同作用，但单药ipilimumab与gp100疫苗接种和ipilimumab的组合一样有效。对于免疫治疗领域，该试验是关键的，因为它证明单独逆转肿瘤相关的免疫抑制足以使免疫系统产生治疗上有意义的抗肿瘤免疫应答。另一方面，疫苗在该研究中的失败肯定会导致大型试验计划的挫折，这些计划主动结合了主动免疫疗法和免疫调节剂。Tremelimumab是另一种抗CTLA4抗体，在黑色素瘤患者中也表现出持久的反应，尽管与对照组相比总体存活率没有提高。此外，在随机试验中还有待证明，免疫调节剂如ipilimumab是否对免疫原性较低的实体瘤如胶质瘤有效。
　　 Nivolumab（BMS-936558，ONO-4538）和lambrolizumab（MK-3475），两个抗PD-1抗体，已经在1个临床试验。Nivolimab目前正在黑素瘤（NCT01844505，NCT01721772，NCT01721746），非小细胞肺癌（NCT01673867，NCT01642004）和肾细胞癌（NCT01668784）的3期临床试验中进行测试。另外的抗PD-1剂包括AMP-224和CT-011。由于ipilimumab和nivolumab针对抗肿瘤免疫反应中的两个不同检查点，已经开始对黑素瘤患者进行联合试验，并证明其具有生物学功效的安全性和体征。在计划于2014年第一季度开始招募患者的CheckMate143第2阶段随机试验（NCT02017717）中，将单独或与抗-CTLA4抗体ipilimumab联合使用的抗PD-1抗体nivolumab将在患者中进行测试伴有复发性胶质母细胞瘤。活性比较物将是贝伐单抗。两种抗PD-L1抗体MPDL3280A和BMS-936559目前正在临床试验中用于晚期实体瘤患者，也与贝伐单抗（NCT01633970）组合进行评估。目前在胶质瘤中没有开放的方案。由于临床前数据表明，抗PD-1/加入到放疗PD-L1策略可放大的抗肿瘤免疫，将这些药物预先实施到标准放化疗中可能是合理的。ipilimumab引起中枢神经系统毒性的初步安全性问题已被黑素瘤登记试验和后续试验所驳回，这些试验表明黑色素瘤脑转移患者的生物学效应适度。目前，正在进行将ipilimumab和nivolumab联合用于具有放射疗法的脑转移的黑素瘤患者的临床试验（NCT01703507，NCT01950195）。这些数据令人鼓舞，应指导胶质瘤的临床计划。

色氨酸代谢
　　 IDO抑制剂目前正处于晚期恶性肿瘤患者的临床试验中。1-甲基d色氨酸（indoximod），其可具有相当大的脱靶效应为促分裂原活化蛋白激酶抑制，是第IDO抑制剂吨进入临床试验。对于晚期实体癌患者，它在每日两次2,000毫克的剂量下具有生物活性。值得注意的是，在一些患者中，垂体炎是免疫激活的标志。每日两次1,200mg剂量，吲哚莫德与化疗联合检测，转移性实体瘤患者无其他毒性。目前正在2期随机试验中联合化疗对乳腺癌患者（NCT01792050）以及与难治性转移性前列腺癌患者（NCT01560923）和晚期实体瘤的主动免疫治疗相结合进行分析。第二代非竞争性抑制剂IDO实现INCB024360在癌症患者中IDO的超过90％的抑制，每天两次。在黑素瘤患者中，该抑制剂已迅速转向使用活性肽疫苗接种（NCT01961115）或ipilimumab（NCT01604889）的联合治疗。后一种组合是基于关于黑素瘤中CTLA4和IDO串扰的强有力的临床前数据。目前没有关于吲哚酰亚胺或INCB024360的CNS可用性或活性的可用数据，也没有启动神经胶质瘤试验。这可能是因为IDO在胶质瘤中的相关性存在争议。靶向色氨酸代谢调节剂的其他试剂如TDO抑制剂LM10，680C91的前药和芳烃受体的抑制剂仍处于临床前开发阶段。尽管仍在等待临床转变，但正在努力测试已知化合物抑制IDO或TDO的倾向。值得注意的是，FDA批准的药物，如别嘌呤醇及阿昔洛韦可以容易地抑制IDO或TDO。如果临床前研究支持这些影响，可能需要在胶质瘤中使用这些药物进行临床试验。

前列腺素
　　临床前研究表明，前列腺素E2与抑制抗血管瘤免疫有关，环氧合酶（COX）-2抑制剂可增强免疫治疗的效果。由于COX抑制剂的有益安全性，并且因为COX似乎具有额外的非免疫功能，例如促进增殖和血管生成以及维持干细胞表型和增加对治疗的易感性，COX抑制剂已经在临床试验中与放化疗一起使用。虽然这些试验没有证明有效，但是将COX抑制剂与主动免疫疗法相结合的进一步试验可以解决这是否是在神经胶质瘤微环境中逆转免疫抑制的临床可行途径的问题。