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全身性胶质瘤靶向药物递送

  胶质瘤被认为是最具攻击性和致命性的癌症之一。尽管手术取得了很大进展,但胶质瘤患者的预后仍然非常差,并且由于胶质瘤细胞的高度浸润性和侵袭性,其复发风险很高,化疗对于手术切除胶质瘤后的后续治疗是必不可少的。然而,化疗常常受到特殊病理和生理特征的显着阻碍。首先,血脑屏障被认为是限制药物从血液到脑的分布的主要障碍,导致胶质瘤复发。此外,药物的非靶向性质还涉及严重的副作用和胶质瘤的复发。临床上,胶质瘤患者的预后中位数约为多个月。鉴于大多数常规药物治疗胶质瘤的内在困难,使用生物学启发的纳米载体已被认为是一种创新的治疗策略,近年来,许多促进营养物质和矿物质摄取的内源转运蛋白已在大脑内皮细胞中被发现。脂蛋白是循环内的内源性脂质转运蛋白,其在体内各种组织之间穿梭胆固醇和甘油三酯。在这些脂蛋白中,高密度脂蛋白因其在货物装载和运输中的应用而备受关注。高密度脂蛋白作为药物载体的优点包括其是具有相对长的循环半衰期的天然组分,小粒径,其允许从血管扩散到血管外隔室,脂质核心,其提供隔室用于疏水性药物。
   然而,天然高密度脂蛋白由不同的载脂蛋白成分高密度脂蛋白的主要载脂蛋白和组成,它们决定了高密度脂蛋白的结构和胆固醇转运能力。基于的高密度脂蛋白主要介导外周胆固醇转运,而基于的高密度脂蛋白在大脑胆固醇代谢中起关键作用。然而,纯基高密度脂蛋白仅存在于培养的星形胶质细胞或合并的新鲜脑脊液中。从人血浆中分离的高密度脂蛋白中的不足量损害了脑靶向药物递送的功效。为了应对这一挑战,一些努力一直致力于重组高密度脂蛋白或合成高密度脂蛋白的开发,其由市售的重组和合成脂质制备。然而,与其合成材料相关的问题可能会限制其影响并导致毒理学问题。此外,脑内特殊的微环境导致胶质瘤新生血管中的窗孔比外周肿瘤中的窗孔相对狭窄,从而形成血脑肿瘤屏障,阻碍纳米载体向神经胶质瘤细胞的渗透。尽管天然高密度脂蛋白是亲脂性药物的有用载体,但由于体内胶质瘤靶向效力低,其在胶质瘤治疗中的应用受到很大限制。
  为了克服血脑屏障和血脑肿瘤屏障并特异性地将药物输送到脑肿瘤,已经广泛探索了双靶向递送策略,其官能化具有两个活性靶向配体:一到血脑屏障,而另一对脑瘤。与其他纳米载体相比,高密度脂蛋白在其表面上带有反应性基团,其可通过共价键用于配体结合。已经观察到转铁蛋白受体在血脑屏障和神经胶质瘤细胞上表达。因此,相应的配体可用于血脑屏障和神经胶质瘤细胞的递送系统。通过噬菌体展示系统筛选的七肽对铁蛋白受体具有更高的亲和力。近年来,肽已被用作胶质瘤靶向给药系统中的配体,此外,血管内皮生长因子受体在脑胶质瘤细胞中高表达,并参与肿瘤血管生成,生长和转移,受这些结果的启发,研究人员在这项工作中使用肽来增强高密度脂蛋白以克服多种生理障碍并通过与铁蛋白受体相互作用主动靶向胶质瘤细胞在该研究中,研究人员报告了关于双重修饰的天然高密度脂蛋白作为胶质瘤靶向递送系统的第一项研究。该研究结果提供了有价值的临床前数据,以验证无创,有效的靶向肽纳米疗法治疗胶质瘤,胶质瘤是最难以治愈和致命的恶性疾病之一。
   根据药剂学的常识,在肾脏中很容易消除小分词大小。由于天然高密度脂蛋白的大小为纳米,它们应迅速从肾脏排出到尿液中。但在尿液的临床试验中,肾功能正常的人尿液中很少发现高密度脂蛋白。高密度脂蛋白被称为将胆固醇从外周细胞输送到肝脏的运输车,但它在肾脏中的命运鲜为人知。在这里,研究人员可以做出一个假设。高密度脂蛋白可通过肾小球滤过进入原发性尿液,并在肾小管和集合管重吸收期间返回循环。换句话说,高密度脂蛋白可能不会从肾脏排出。如果这样的假设成立,高密度脂蛋白将具有长循环特征,并且可以通过其小尺寸有效地渗透到大脑中。为了增强靶向能力,天然材料的表面与配体缀合。然而,在改性过程中使用溶剂,化学试剂和配体可能改变天然材料的结合特性,影响它们的体内性能和生物相容性。因此,记录远紫外区域的光谱以研究在该研究中修饰配体后高密度脂蛋白蛋白质的二级结构的任何变化。光盘的结果表明,在高密度脂蛋白的二级结构常数之前和配体其表面改性后几乎保持不变。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
脑胶质瘤分型
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其他相关胶质瘤
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