恶性胶质瘤是原发性脑肿瘤，包括间变性胶质瘤和胶质母细胞瘤的标准治疗胶质母细胞瘤，最常见的和致命的亚型，是最大的手术切除，随后放射治疗伴随和辅助替莫唑胺化疗。尽管采取了这种积极的政策，但实际上所有患者都会在有限的二线治疗方案中发展疾病进展或复发，导致几年总生存率低。间变性胶质瘤的预后较好，但这些肿瘤仍然总是致命的。葡萄糖代谢的见解可能提供新的治疗选择。在非肿瘤细胞，主要由所产生的柠檬酸循环和氧化磷酸化在线粒体。然而，肿瘤细胞的一个共同特征包括胶质母细胞瘤细胞，无论是否存在氧气，它们都认为依赖于糖酵解产生。这导致了一种假设，即肿瘤细胞具有功能失调的线粒体，并且由于这些细胞器参与细胞凋亡，它们的功能障碍可能导致肿瘤细胞的存活。。此外，肿瘤细胞似乎不太能够将酮体用作葡萄糖限制条件下的主要能量来源。这一假设得到了胶质瘤中溶解酶表达减少的体外观察。效应的另一个促成因素是改变的细胞信号传导，其反映在神经胶质瘤中，例如，雷帕霉素途径的机制靶标中的突变。这些见解，认为高血糖与预后较差有关以及酮类通过抑制组蛋白去乙酰化可能具有直接抗肿瘤作用的发现导致饮食干预措施的发展，以降低血糖从而诱发酮症，如生酮饮食，热量限制和短期饥饿。生酮饮食是脂肪与碳水化合物和蛋白质比例的饮食，并且可以在有和没有热量限制的情况下使用。无限制和限制性生酮饮食，热量限制和短期饥饿均导致血糖降低和血酮升高，这里统称为“生酮或热量限制饮食”。可以通过酮补充预先模拟热量限制的作用。
　　 本文是根据声明进行的，该声明主要用于临床干预研究的系统评价和荟萃分析。本文主要关注临床前研究，但研究人员尽可能地遵守指南。在完成搜索和数据提取之前，审查协议在内部进行了审查。没有向公共领域提交正式审查协议。删除重复记录后，执行基于标题，摘要和全文的逐步选择过程。研究人员通过“黄金点击”列表检查了搜索的完整性。这份关于热量限制的具有里程碑意义的论文清单是在搜索之前和之后进行的。研究人员手工搜索了五个相关评论参考文献清单，并联系了研究人员机构无法提供的论文作者，以确定其他论文。执行并且审查了数据提取。结果主要以描述性方式呈现。研究人员根据研究设计对结果进行分类包含临床前和临床研究的研究特征。研究人员还在代理和临床相关终点细分结果测量。替代终点包括血糖和酮浓度，因为这些用于监测热量限制在临床实践中的作用和抗血管生成作用，因为肿瘤生长部分依赖于血管生成。临床相关终点包括肿瘤生长，存活和生活质量。其他端点在结果部分中描述。
　　 使用协作网评估偏倚风险的工具进行临床研究的质量评估。研究人员将实验室效应，肿瘤生长和存活视为必要参数，并且应该在所有临床研究中报告它们。因此，如果未报告其中一个基本参数，则将该基本参数的不完整结果数据评分为不明确的偏倚风险。安全性和可行性以及生活质量被认为是非必要参数，如果没有报告其中一个，则评分为不适用。研究人员进行了精确检验检查热量限制的实验室效应是否与临床前研究中的临床相关效应相关。研究人员使用这种简化方法，因为由于临床前研究的异质性，不可能进行正式的元回归。研究实施了生酮饮食，与来自变化生酮比。研究使用热量不受限制的生酮饮食和两个卡路里限制性生酮饮食。其中一个设计是在十天内减轻体重，而另一个则在体重减少或更多时缓解热量限制。两项研究在一组中实施了生酮饮食，在另一组中实施了生酮饮食，其中与建议的每日允许量相比，热量摄入限制了。使用皮下和脑内胶质瘤模型。他们使用肿瘤生长至作为皮下模型存活的代表，以及脑内模型中的肿瘤生长差异。随着生酮饮食的存活，存活率增加，肿瘤生长减少，但生酮饮食没有。发现与脑内模型相同：肿瘤生长仅随生酮饮食降低。使用皮下模型并且报告生酮饮食组的肿瘤生长没有减少，但是与对照组相比仍然发现存活率提高。
　　 四项研究将生酮饮食添加到另一种治疗方式中。当生酮饮食与伴随使用放射疗法，高压氧疗法，脱氧葡萄糖，或贝伐单抗，发现对于降低肿瘤的生长和提高存活率的协同效应。在两项研究中，生酮饮食血糖浓度显着下降，而生酮饮食则没有。然而，血液酮浓度随着两种干预而增加。未发现生酮饮食的抗血管生成作用，但生酮饮食降低了肿瘤微血管密度。研究中的生酮饮食。没有降低浓度，但基因的表达减少，这似乎表明血管生成减少。此外，作者报道了紧密连接蛋白的表达增加和水通道蛋白的表达减少似乎导致肿瘤周围水肿减少。最后，基质金属蛋白酶和波形蛋白的浓度降低。假设这些蛋白质有助于肿瘤侵袭，因此作者认为这可以通过生酮饮食减少。用生酮饮食记录的研究记录了体重。生酮饮食研究发现体重没有显着下降，然而，两项研究发现，与对照组相比，生酮饮食组体重减轻。正如预期的那样，生酮饮食小鼠在多天内体重减轻了。还研究了富含蛋白质，补充高脂肪的低碳水化合物饮食，其对替代和临床相关终点具有相似的作用，但程度低于生酮饮食。唯一的区别是这种新饮食中小鼠的体重增加，作者认为与生酮饮食小鼠的体重减轻相比，它具有更好的适口性。通过在标准饮食中添加丁二醇或酮酯，向皮下模型小鼠提供酮类。与对照组相比，两组的生存率都有所提高。仅在酮酯基团中，血糖降低并且酮增加。另外，只有所述酮酯小鼠失去体重，这与存活率增加显着相关。由于这一发现，讨论了酮酯基团的存活率提高可能部分归因于热量限制而不仅仅是酮的可能性。研究使用了的热量限制，并且一项研究交替进行了禁食热量限制。使用皮下和脑内模型在两个模型中，肿瘤在热量限制组中生长较慢。该研究检查了皮下模型的存活率差异，发现与对照组相比，热量限制组的存活率有所提高。
　　 三项研究报告了除肿瘤生长之外的其他终点;热量限制导致肿瘤周围水肿减少，炎症，以及从肿瘤细胞半球到对侧半球的肿瘤侵袭性。五项研究报告了抗血管生成作用，主要是浓度降低，肿瘤微血管密度降低和未成熟的肿瘤血管转变为更成熟和更少渗漏的状态。体重记录在研究中。正如预期的那样，体重在期间在所有的热量限制的周期降低，具有重量损失的与基线体重在五个比较，与对照组相比体重减轻。一项研究没有报告体重减轻的百分比。两项研究实施了短期饥饿。短期饥饿在中均引起显着的体重减轻，但小鼠迅速恢复了初始体重。使用皮下模型，饥饿小鼠多小时，同时给予多柔比星。当使用短期饥饿和阿霉素时，肿瘤生长协同降低。在皮下和脑内模型中研究短期饥饿。具有皮下模型的动物取出食物两个几小时循环，并且具有脑内模型的动物全部禁食一个多小时循环并且部分地禁食另外多小时。在皮下模型中，单独使用短期饥饿可以减少肿瘤生长并提高生存率，但单用替莫唑胺和放疗不能。将短期饥饿与这些标准治疗中的每一种组合对肿瘤生长和存活具有协同作用。在禁食多小时的脑内模型小鼠中，在短期饥饿和替莫唑胺组中发现了对肿瘤生长和存活的显着影响，但是单独使用短期饥饿或替莫唑胺没有发现。在脑内模型中，在单独使用替莫唑胺组和同时使用短期饥饿和替莫唑胺的组中，禁食几小时的小鼠，肿瘤生长减少和存活率提高，在报告血糖显着降低的几项研究中，有多项发现了对肿瘤生长或存活的正面影响。两项研究没有报告葡萄糖减少，也没有发现肿瘤生长减少或生存率提高。研究人员发现葡萄糖降低与临床相关终点肿瘤生长和存活之间存在关联的趋势。几项研究报告血液酮显着增加，其中几项报告肿瘤生长减少或存活率增加。一项研究报告酮没有增加，但仍然发现存活率提高。酮与肿瘤生长或存活之间未发现相关性。
　　 十项研究描述了热量限制对胶质瘤的分子生物学作用。三项研究检验了神经胶质瘤细胞不能使用酮作为其主要能量来源的假设。一项研究发现，与正常脑组织相比，胶质瘤组织中溶解酶的表达降低。相比之下，另一项研究发现，这些酶在研究的胶质瘤细胞系和蛋白水平表达，并且表达与酮没有变化。然而，这些酶不能代谢酮体羟基丁酸酯。最后，研究肿瘤代谢二者在体外和在体内，发现矛盾的结果。在体外，胶质瘤细胞中羟基丁酸的摄取和氧化在低葡萄糖高酮体介质中低至不可检测。然而，在体内，当输注酮体时，胶质瘤组织和对侧脑中的羟基丁酸摄取和氧化相似，在生酮饮食上小鼠的胶质瘤组织中摄取增加，导致胶质瘤组织和对侧脑中的相应氧化。作者无法找到体外和体内差异的解释结果。一项研究描述了热量限制的促凋亡作用，使用神经胶质瘤模型。该模型的特征在于由于磷酸酶和张力蛋白同源物肿瘤抑制因子的表达降低而导致的组成型磷酸化，并且缺乏结节性硬化症复合物。此外，胰岛素样生长因子及其受体的表达显着高于正常脑细胞，这导致神经胶质瘤对糖酵解的依赖性。张力蛋白同源物途径中的这些突变导致抗细胞凋亡胶质瘤的表型，但使肿瘤无法适应酮症。此外，热量限制降低胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子的表达，从而下调糖酵解。这些效应随后导致神经胶质瘤的细胞死亡增加。
　　 研究发现，与正常脑细胞相比，葡萄糖戒断和热量限制分别导致胶质瘤细胞系和模型中活化蛋白激酶的磷酸化增加。增加的磷酸化导致下游雷帕霉素途径中的低效细胞信号传导，并且随后导致细胞死亡增加。描述了热量限制对神经胶质瘤模型中通路的组成性激活的影响。热量限制减少依赖于该途径的基因的磷酸化和活化，以及下游促炎标记物的表达。通过这种方式，作者得出结论热量限制降低了神经胶质瘤的炎症反应，从而抑制血管生成，肿瘤周围水肿和肿瘤进展，因为这些过程受到炎症的刺激。使用胶质瘤模型，发现生酮饮食组和对照组之间总表达无差异。然而，磷酸化的显着降低，这表明途径的活化减少。此外，该作者研究的生酮饮食的效果上缺氧肿瘤中，通过测量缺氧诱导因子和碳酸酐酶。碳酸酐酶由控制，刺激血管生成和肿瘤侵袭。生酮饮食组肿瘤中两种表达均显着降低，这导致了生酮饮食可以减少肿瘤缺氧的假设。同一研究小组研究了生酮饮食对胶质瘤模型中胶质瘤介导的免疫抑制和肿瘤反应性免疫应答的影响。一方面，生酮饮食小鼠在肿瘤中表达显着较少的免疫抑制受体和配体。在另一方面，增加细胞，在细胞因子的产生的细胞和自然杀伤细胞，并在细胞的细胞毒性能力，生酮饮食小鼠被发现。因此，该研究表明生酮饮食对针对神经胶质瘤的免疫应答的影响。
　　 研究了葡萄糖限制对脑肿瘤起始细胞的影响。作者发现，与非相比，当葡萄糖受到限制时，优先在体外存活。此外，在低葡萄糖条件下存活的非获得了的特征。此外，当胶质母细胞瘤细胞在低葡萄糖条件下培养并随后植入体内时，所得肿瘤生长速度明显快于在正常葡萄糖条件下培养的肿瘤。这导致中位生存期降低。由于这些发现，作者得出结论，通过热量限制降低葡萄糖可能导致肿瘤进展而不是消退。发现生酮饮食可以提高生存率，改善胶质瘤细胞基因表达模式的整体变化，转向正常脑细胞中发现的模式，特别是参与氧化应激反应的基因。活性氧在体外用酮显着降低，体内用生酮饮食显着降低，作者认为这可能导致生存率提高。临床研究的质量评估结果。研究人员使用协作网工具的所有组件来评估偏倚风险。没有对任何终点进行结果评估的盲法。如前所述，研究人员分别评估了不完整的结果数据，包括实验室效果，肿瘤生长，存活率，安全性和可行性以及生活质量。研究人员发现，由于多项研究中对生存和实验室效应的不完整结果评估，导致的磨损偏差风险很高。由于不受控制的研究设计，所有研究中缺乏盲法和消耗偏差的高风险，研究人员认为偏差的总体风险很高。许多偏倚来源是研究设计所固有的。
　　 在一项前瞻性队列研究中，几例复发性胶质母细胞瘤患者实施了生酮饮食。数据收集在多名患者完成了，并把它们的达到酮症，定义为尿酮在的尿样品，这些患者具有温和的，非显著增加级数免费生存，与没有酮症的患者相比。平均血糖浓度没有显着降低。所有患者在生酮饮食时都进展，几人停止了饮食。七人继续饮食同时使用贝伐单抗。其中肿瘤消退，这些结果与仅用贝伐单抗治疗的一组历史对照没有显着差异，另一项前瞻性队列研究在复发性胶质母细胞瘤患者中实施了生酮饮食，同时使用贝伐单抗和皮质类固醇治疗。他们的为几个月，与标准饮食和替莫唑胺，贝伐单抗或的复发胶质母细胞瘤患者相比并不优越和两个病人几个月。另一名患有脑胶质瘤病的患者在出版时以生酮饮食作为单一疗法已稳定几个月。基于尿酮的酮症仅在该患者和一名复发性胶质母细胞瘤患者中实现。一项回顾性队列研究比较了多例恶性胶质瘤患者，其中几例患有生酮饮食，其他患者采用未明确的标准饮食。生酮饮食由患者在标准治疗期间的不同时间点启动。所有患者均接受同期化放疗和辅助化疗。生酮饮食显着降低了平均血糖浓度，即使是几名高剂量皮质类固醇激素患者也是如此。在生酮饮食的所有患者中确认了酮症。其中几例在中位随访几个月时存活，中位时间为疾病进展或几个月复发。这些结果尚未与对照组进行比较，也未与历史对照进行比较。
　　第一例病例描述了两名患有晚期恶性胶质瘤的儿科患者，他们用中链甘油三酯油，碳水化合物，蛋白质和脂肪组成的饮食治疗几周。扫描显示肿瘤葡萄糖摄取平均减少。血糖浓度低正常，当病例报告发表时，患者仍然没有疾病复发和几年的良好生活质量。第二个病例报告描述了一名女性在多个月内退化的胶质母细胞瘤，她在化放疗前，中，后接受了禁食和热量限制饮食。血糖下降，尿酮为停止热量限制后几周肿瘤复发。另一个病例报告描述了一名男性患有标准和抗血管生成治疗后的进行性胶质母细胞瘤，其中生酮饮食与贝伐单抗同时实施。肿瘤保持稳定几个月，血糖和酮分别为最新发表的病例报告描述了两名成年男性患有复发性胶质母细胞瘤的几周生酮饮食。该方案将最佳血糖定义最佳血液酮为一名男性最初达到这些浓度，直到由于原始生酮饮食的低适口性而改为普通食品生酮饮食。在四周后确诊肿瘤进展时，他退出研究。一名男性在几周内维持酮症，大多数时间葡萄糖。他的肿瘤在几周时稳定，但在几周时进展。最后，一篇临床摘要描述了一名患有胶质母细胞瘤的女孩，在化放疗期间和之后接受了生酮饮食治疗。葡萄糖减少达到酮症。