脑肿瘤是一组高度侵袭性和致命的肿瘤性疾病。近年来，他们的发病率约为每万人年例。胶质瘤是影响中枢神经系统的主要肿瘤疾病，占所有脑肿瘤的。胶质瘤来自神经胶质细胞，世界卫生组织根据其组织学特征将它们分为几种亚型。少突神经胶质瘤来源于少突胶质细胞;少突细胞瘤起源于星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤;星形细胞瘤来自星形胶质细胞，是最常见的神经胶质瘤。反过来，星形细胞瘤可根据其恶性程度和临床症状的严重程度分为四个级。一级星形细胞瘤表现出最小的恶性肿瘤;它们的特征在于低侵入性，这有利于它们完全手术切除。二级星形细胞瘤的特征是进展缓慢;然而，他们的手术治疗受到更广泛的渗透的阻碍。三级星形细胞瘤表现出更快的进展;它们具有高度浸润性，组织学上具有显着的增殖活性。最后，星形细胞瘤，通常称为多形性胶质母细胞瘤，其特征是分化差的肿瘤性星形胶质细胞，具有细胞多态性，核异型性，高有丝分裂活性，坏死，血管增生和血栓形成。这些肿瘤表现出很大的局部侵袭性，包括通过脑实质，蛛网膜下腔，血管周围空间和白质束的优先解剖途径;这表明基质对致瘤过程的可变放射性。这种神经胶质瘤浸润于原始肿瘤块处，可防止手术后切除肿瘤，导致肿瘤复发率高。胶质瘤仍然难以进行手术治疗，放射治疗，全身或局部化疗和免疫治疗。流行病学研究报道，尽管进行了治疗，患者的生存时间约为诊断后几个月。多形性胶质母细胞瘤对一系列疗法的抗性主要是由于高度突变的基因组，这也导致显着的肿瘤异质性。这涉及丝裂原活化蛋白激酶，细胞外信号调节激酶和磷酸肌醇激酶蛋白激酶雷帕霉素哺乳动物靶标的过度激活信号通路，通过激活酪氨酸激酶受体，如表皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体和血管内皮生长因子受体，已在多形性胶质母细胞瘤中被发现上调。已知这些信号传导途径调节细胞增殖，血管生成，迁移和侵袭，以及细胞凋亡和自噬;因此，这些信号传导途径的失调有利于肿瘤形成，进展，攻击性，和耐各种疗法。观察到多形性胶质母细胞瘤对化学疗法和放射疗法的耐药性的主要原因之一是自噬和细胞凋亡死亡细胞途径的失调导致抗凋亡蛋白过度表达，有一些证据表明，自噬过程的抑制提高了照射和化疗剂的功效，增加的一些治疗。另一方面，自噬的增加与基于细胞凋亡诱导的几种治疗中更高的治疗效果有关。
　　 细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，其中细胞被破坏而不会将有害物质释放到周围区域。细胞凋亡通过消除旧的，不必要的和患病的细胞在体内发育和维持中起关键作用。人体每秒可以替换大约一百万个细胞。然而，如果细胞凋亡率增加，可能会发生几种疾病。特征性地，细胞凋亡保持细胞膜的完整性直至死亡的最后阶段，此时膜随着细胞体积减小而收缩。由于溶酶体内容物保持完整，细胞破碎继续，形成凋亡小体;这些是与细胞膜相连并被邻近细胞吞噬的小囊泡。这些形态学和生物化学过程主要由死亡效应物如蛋白酶介导，导致核和细胞碎裂。在这些死亡效应途径被激活之前，生命死亡平衡受到几种死亡激活剂的复杂相互作用的调节。如果平衡倾向于细胞死亡，死亡效应器开始起作用。虽然凋亡的分子机制从细胞表面到最终核变化的事件级联仍然需要澄清，但已知几种蛋白质在调节程序性细胞死亡中具有关键作用。导致细胞凋亡的两个主要途径已被描述：非本征或死亡受体途径，和本征或线粒体途径。
　　 程序性细胞死亡的外在途径需要激活膜受体。这些细胞死亡受体属于肿瘤坏死因子受体的基因超家族;它们的特征在于富含半胱氨酸的细胞外结构域和称为死亡结构域的同源细胞质序列。肿瘤坏死因子神经生长因子受体的细胞表面蛋白超家族。其在各种组织中和在神经细胞中表明受体在细胞凋亡关键作用。其胞外结构域示出了两个靠近分子。当被其细胞相关配体激活时，该蛋白质与死亡结构域形成微团聚体。这需要募集细胞质衔接分子，其也具有相关的死亡结构域。死亡结构域蛋白具有单个丝氨酸磷酸化位点，其对于细胞周期调节和一些细胞中的存活和增殖是必需的。死亡结构域氨基末端结构域命名为死亡效应结构域，它负责募集。该复合物称为死亡诱导信号复合物;死亡诱导信号复合物的形成通过二聚化胱天蛋白酶原确定自身活化，得到该蛋白质的成熟形式和凋亡级联。然后，被自动裂解产生，后者裂解并激活级联效应，使几种底物片段化直至细胞死亡。也可与死亡结构域形成复合物。最近，有人描述了的上调是依赖性的，并导致的募集。最后它激活介导的凋亡机制。一旦被激活，可以遵循两种途径：如上所述激活级联，或作用于称为的家族的蛋白质。在其截短形式中，可以转移到线粒体中并通过尚未知的机制激活线粒体途径。内在和外在途径在这一点上趋同。蛋白聚为三个家族：抗凋亡蛋白家族;“多结构域”型促凋亡蛋白家族和“”型促凋亡蛋白家族。
　　第二机构,它不依赖于死亡受体,是线粒体凋亡途径。家族的蛋白质在几种细胞类型中通过该途径参与细胞凋亡的控制，作为细胞死亡激活剂或抑制剂起作用。是一种的癌蛋白，主要位于线粒体内膜上。通过促凋亡蛋白阻止细胞色素释放到细胞质中，神经保护剂的作用归因于对抗凋亡细胞死亡，这可能影响线粒体外部的通透性。一旦细胞色素从线粒体释放，通过将凋亡蛋白酶活化因子与胱天蛋白酶原组装而形成凋亡体。酶活化因子通过所谓的半胱天冬酶募集结构域募集需要。然后，自动裂解产生活性;后者从复合物中分离出来以激活其他半胱天冬酶，从而切断与邻近细胞的接触，重组细胞骨架，激活内切核酸酶，并激活特定蛋白质，使细胞终止所有细胞代谢功能。从线粒体释放到胞质溶胶中的细胞色素是调节半胱天冬酶活化的关键步骤，因为它不仅通过激活酶活化因子来启动胱天蛋白酶活化，而且还破坏电子传递链，凋亡诱导因子也在该途径中起作用。它从线粒体膜间隙释放到细胞质中，然后进入细胞核。在那里，凋亡诱导因子结合脱氧核糖核酸并触发脱氧核糖核酸破坏和细胞死亡。凋亡诱导因子诱导染色质浓缩并将脱氧核糖核酸片段化为片段，但不诱导寡核小体片段化;这个阶段的脱氧核糖核酸损伤的被称为“阶段”缩合。与细胞色素和凋亡诱导因子一起，其他细胞凋亡因子从线粒体中释放出来，例如第二个线粒体衍生的半胱氨酸蛋白酶活化剂低的直接细胞凋亡结合蛋白，它阻断了蛋白质抑制剂的作用。细胞凋亡家族。细胞凋亡最初被鉴定为抑制细胞死亡的病毒蛋白;其特征在于一个或多个高度保守的个氨基酸结构域。它们通过阻断凋亡体形成来起作用。据报道，受抑制的细胞凋亡可促进细胞凋亡。释放到胞质溶胶中的另一种化合物是内切核酸酶。该酶易位到细胞核中并产生寡核小体脱氧核糖核酸片段。最初被鉴定为肿瘤抑制基因。虽然已经广泛研究了的作用，但研究人员已经将注意力集中在其诱导细胞凋亡的作用上。它可以通过内在和外在途径诱导细胞凋亡。在外在途径中，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的死亡受体，被激活;它们响应于脱氧核糖核酸损伤。这些受体结合诱导的含有死亡域的蛋白质，在内源性途径中，细胞质可以引起进入线粒体，随后细胞释放，活化和细胞凋亡完成。是核转录因子。结合特定的脱氧核糖核酸序列并激活家族的促凋亡蛋白的转录，在水平的增加可以从的置换的，其所结合，然后激活的。还能够通过细胞存活途径触发细胞凋亡。据报道，它可以调节染色体上的磷酸酶和张力蛋白同源物，这是途径的负调节因子。反式激活张力蛋白同源物启动子，从而增加张力蛋白同源物表达，从而抑制活化;作为抑制的结果，从中置换并促进对的负调节作用。另外，它通过激活胱天蛋白酶促进细胞凋亡。抑制转录因子，其上调促凋亡蛋白如的基因表达。此外，已经表明通过介导抗凋亡因子如细胞凋亡和的磷酸化来诱导细胞凋亡，降低其稳定性。已经显示参与内源性或线粒体凋亡信号传导。通过激活转录因子如上调凋亡特异性基因的表达。还通过直接磷酸化抑制向线粒体的转运，随后通过的磷酸化将细胞色素释放到细胞质中。还诱导的磷酸化，产生截短的竞标，其转移至线粒体并诱导的释放。
　　 有人提出，胶质母细胞瘤的治疗耐药性是由于抗凋亡蛋白的上调和促凋亡蛋白的下调，导致遗传不稳定和癌细胞的活化，这些癌基因有利于细胞存活和对放射疗法，化学疗法和免疫疗法的抗性。抗凋亡蛋白，这有助于细胞凋亡抗性，被上调在所有成胶质细胞瘤，因为它抑制参与细胞凋亡胱天蛋白酶的活化。证明，抗凋亡蛋白的在多形性胶质母细胞瘤细胞系中的过表达通过细胞凋亡抗性增大的迁移和侵袭肿瘤。在胶质母细胞瘤的重复的过表达和促凋亡蛋白的一样和的下调已观察到。的下调与不良临床结果有关。此外，多形性胶质母细胞瘤患者中抗凋亡蛋白的较高磷酸化水平与较差的总体存活率相关。从该讨论可以推断的更高表达可能赋予肿瘤细胞生存优势，而表达增加可能是与较差的预后相关。家族的促凋亡蛋白的过表达通过抑制线粒体细胞的释放使癌细胞在广泛的凋亡刺激中具有生存优势。另一方面，在胶质瘤细胞系和多形性胶质母细胞瘤患者中观察到较低水平的。然而，发现在多形性胶质母细胞瘤患者和多形性胶质母细胞瘤细胞系中观察到的的差异表达与细胞系中对替莫唑胺的敏感性和患者中更长的无进展存活相关。
　　 以类似于抗凋亡家族的方式，表明受体途径失调，肿瘤坏死因子受体超家族成员基因显着减少。作为人类多形性胶质母细胞瘤组织活组织检查中促凋亡基因的下调;作者认为，这些基因的失调改变了死亡诱导信号复合物的形成，从而改变了的活性，并将细胞释放到细胞质中，影响死亡受体和线粒体途径的细胞凋亡，有利于肿瘤对不同疗法的抵抗。在正常脑组织中，多形性胶质母细胞瘤组织中死亡结构域的转录和蛋白水平较低。此外，已经显示途径在胶质母细胞瘤患者中的胱天蛋白酶活化水平受到抑制，并且较低的胱天蛋白酶表达与较差的预后相关。来自多形性胶质母细胞瘤患者的切割半胱天冬酶阴性或仅微弱染色的样本具有比具有高表达切割的半胱天冬酶的肿瘤的患者更严重的癌症特异性总生存期，与临床变量无关。另一方面，报道胶质瘤细胞和胶质母细胞瘤组织中的低表达。有人提出低水平的与神经胶质瘤中凋亡诱导配体通过死亡诱导剂的细胞凋亡抗性有关，因为星形细胞瘤活检样本中受体表达水平增加。胶质母细胞瘤患者。人脑胶质瘤活检样本中的表达水平。但是，据报道，在弥漫性星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤和的多形性胶质母细胞瘤中，启动子的高甲基化。此外，有人提出对凋亡诱导配体的抗性是由于凋亡抑制蛋白如细胞凋亡的更高表达。人恶性胶质瘤细胞系表达具有抗凋亡特性的细胞凋亡家族的三个成员。细胞凋亡在多形性胶质母细胞瘤中被上调;这种上调也与较差的预后有关。