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甲基转移酶信号通路在替莫唑胺耐药中起重要作用 |
替莫唑胺被认为是胶质母细胞瘤的一线治疗方法,可显着延长患者的生存期,而最近的临床研究发现,部分患者对替莫唑胺治疗不敏感。可能的机制似乎是甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸-甲基转移酶,错配修复,甲基转移酶的异常表达可能是最直接的因素。在这项研究中,研究人员提供证据表明卵泡抑素样蛋白通过依次调节蛋白分布,和甲基转移酶转录在替莫唑胺抗性中起重要作用。作为广泛分布于细胞中的多功能蛋白,防止甲基转移酶转录,增加替莫唑胺的敏感性。胶质母细胞瘤是最具侵袭性的星形细胞瘤。它的特点是在中国的不良存活率,因为它广泛地侵入附近的正常脑组织,并导致肿瘤复发及耐药性。需要更多地了解驱动胶质母细胞瘤耐药性的机制,以便它们可以增强肿瘤对替莫唑胺的敏感性。
含有卵泡抑素样和细胞外钙结合结构域的家族的模块化细胞外蛋白可以在系统发育上分为四组:骨粘连蛋白分泌的模块化钙结合蛋白骨粘连蛋白,结构域蛋白多糖骨粘连蛋白,作为一种抗粘连分子,参与癌症的细胞周期进程,与血管内皮生长因子和血小板衍生的相互作用,以及通过金属蛋白酶调节细胞外基质。途径促进神经胶质瘤细胞的侵袭,迁移和增殖。另一个家族成员,样蛋白在胶质瘤中过表达,特别是在高级别胶质瘤中,并且作为前癌基因起作用。作为家族的成员,卵泡抑素样蛋白是一种分泌的糖蛋白,最初是从小鼠成骨细胞系中克隆出来的。卵泡抑素样蛋白的结构类似于卵泡抑素的结构,并且包含钙结合基序,丝氨酸蛋白酶抑制剂和卵泡抑素样结构域。然而,揭示卵泡抑素样蛋白不能与钙结合,尽管它具有手钙结合域。该研究表明卵泡抑素样蛋白与家族的其他成员不同,并且具有独特的特征。在炎症过程中,卵泡抑素样蛋白通过充当促炎分子来唤起先天免疫反应。卵泡抑素样蛋白的上调伤口愈合期间促进角质形成细胞迁移在心肌梗死后,以及血管发生和存活通过信号。然而,卵泡抑素样蛋白在肿瘤中的功能仍不清楚。使用基于阵列的比较基因组杂交分析人类基因组序列的研究结果表明,卵泡抑素样蛋白是候选肿瘤抑制基因或致癌基因。在癌症骨转移期间,卵泡抑素样蛋白促进肿瘤细胞侵袭和骨骼向性。在结肠癌中,肿瘤基质中卵泡抑素样蛋白水平大大增加,使其成为癌基质的候选生物标志物。卵泡抑素样蛋白耗竭通过肺癌中的有丝分裂停滞和半胱天冬酶依赖性细胞死亡诱导细胞凋亡。然而,卵泡抑素样蛋白的上调诱导卵巢癌和子宫内膜癌细胞凋亡,起肿瘤抑制剂的作用。
在胶质母细胞瘤患者,卵泡抑素样蛋白的上调已经显示出与预后不良相关联。然而,尚未研究卵泡抑素样蛋白在胶质母细胞瘤开发中的功能和机制。在本研究中,研究人员显示卵泡抑素样蛋白是替莫唑胺抗性的正调节剂,并且该蛋白的过表达通过上调甲基转移酶增强替莫唑胺抗性。表观遗传修饰,包括脱氧核糖核酸甲基化,乙酰化等,可以通过它们对染色质结构的影响来微小地影响肿瘤增殖,侵袭和耐药性。后生调节剂,经常突变或在肿瘤高表达,已经通过调节基因表达。已经发现许多药理学抑制剂可以通过阻断表观遗传调节因子信号传导来抑制肿瘤增殖。其中最着名的是蛋白质家族。合成一些抑制蛋白家族表达的抑制剂已应用于临床试验。与这两个目标类似,研究人员引入另一种表观遗传调节因子,通过调节组蛋白去乙酰化来调节替莫唑胺敏感性。过表达导致与甲基转移酶启动子区域结合的增加与和甲基转移酶的抑制相关。
替莫唑胺是胶质母细胞瘤治疗的重要组成部分。不幸的是,患者表现出抗这烷化剂。脱氧核糖核酸修复蛋白甲基转移酶是替莫唑胺敏感性的关键介质。甲基转移酶去除由替莫唑胺。抑制甲基转移酶表达导致持续的甲基鸟嘌呤损伤,其在复制期间与胸苷错配。随后,将该错配是由导致折叠的复制叉和死亡。因此,与过表达相关的甲基转移酶的抑制可能与胶质母细胞瘤细胞中观察到的增强的替莫唑胺敏感性机械相关。甲基转移酶的表达受多种机制调节,即组蛋白乙酰化,组蛋白乙酰化促进了甲基转移酶的表达。
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胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。 |
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