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胚胎干细胞的幼稚多能性

  胚胎干细胞具有显着的自我更新能力,并产生多种不同成熟细胞类型中的任何一种,即多能性。为了维持身份基因组进行精确控制,使得只有干细胞特异性转录程序被打开,而具体的谱系方案沉默,这种控制是通过依赖性染色质重塑复合物,其调节染色质结构来实现部分,特别地,需要用于形成胚胎的内细胞团的和用于体外维持的哺乳动物相关因子染色质重塑复合物的几个亚单元,在小鼠胚胎干细胞中,一种特殊的相关因子复合物以相关因子的形式存在,一种由亚基组成的复合物,所述复合物的酶成分的条件缺失基因组测序研究,揭示了相关因子与主多能性调节和合作在调节的特定基因的表达,同时抑制与分化相关的基因,除了相关因子,其包含不同的组分,相关因子复杂变得更加多样化,组装不同亚基以组合方式,这赋予该复杂的其细胞类型和发育阶段特异性的活动,然而尚不清楚相关因子复合物组装体和它们中独特的亚基是如何区别于相关因子依赖性功能的。
   在小鼠胶质瘤中的质谱研究鉴定为新的相互作用配偶体,并且随后显示为白血病癌细胞系中的专用相关因子复合物亚基。藏着单溴结构域,其识别在组蛋白和非组蛋白乙酰化的赖氨酸的表观遗传读者域。然而在相关因子复合物靶向和活性中的作用仍然没有被描述。在这里研究人员发现在小鼠胚胎干细胞中,相关因子复合物的基因组结合与其在维持幼稚多能状态中的作用一致,因为的抑制导致代表引发的外胚层样状态的转录变化。相关因子亚基的条件性缺失与该转变不高度相关,表明相关因子复合物在调节该途径中具有功能特异性作用。研究人员证明通过其单溴结构域靶向染色质,突出显示此读者域在相关因子复杂定位中的作用。最后研究人员提供单溴结构域和外末端蛋白介导的单溴结构域依赖性相关因子复合物靶向的证据,这解释了它们在调节幼稚多能性转录网络中的互补作用。研究人员的研究不仅提供了对功能的重要见解,而且还增加了研究人员对相关因子复合物组装的多样性如何有助于转录程序的复杂控制的理解。
  研究人员的研究进一步证实,除了生物化学上不同之外,相关因子和相关因子复合物在基因组上差异化靶向。一个显着的差异是相关因子在边界的定位及其在位点的强烈富集,最近也报道了癌细胞系。这表明相关因子可能在染色质组织中发挥作用,这为未来的研究提供了保证。基因组上的差异靶向还有助于深入了解相关因子复合物如何在功能上整合到多能性网络中。相关因子结合在一般多能性调节剂和结合的位点富集,与先前的工作一致,证明促进这些因子与其靶位点的结合。相反,相关因子复合物通过与和合作支持幼稚多能性。具体地,途径下游的基因,包括及其靶,在处理的细胞中被下调,而参与促分化途径的基因被上调。以前的报道显示,通过维持结合位点的可及性来调节通路。虽然和依赖性靶标之间存在显着重叠,但研究人员的数据特异性地暗示靶标,表明相关因子复合物在该途径中发挥功能特异性作用。因此,研究人员的研究区分了相关因子复合组装体在维持转录程序中的功能特定作用。
   最后,研究人员证明的单溴结构域对于将靶向染色质并影响基因表达是必需的。特别地,在幼稚多能性基因靶标处,单溴结构域识别乙酰化形式的外末端蛋白,将相关因子复合物募集到染色质中。据报道,外末端蛋白和共同定位于急性髓性白血病小鼠细胞系模型中的超级增强子,表明乙酰化外末端蛋白的识别可能是相关因子复合物募集的常见机制。未来的研究需要确定相互作用发生在哪种细胞类型中,外末端蛋白单溴结构域识别外末端蛋白乙酰化残基,以及调节这种修饰。考虑到与乙酰化赖氨酸的单个单溴结构域的低亲和力相互作用,它是可能的与其他相关因子成员,包括外末端蛋白和之间的先前报告的相互作用的相互作用,可稳定相关因子络合物和外末端蛋白之间的关联。实际上,用治疗并不能完全抑制外末端蛋白和之间的相互作用。因此,重要的是单溴结构域抑制导致染色质中的快速丧失,这表明相关因子复合物可以通过与染色质的相互作用而被募集或稳定。总之,研究人员的研究提供了令人信服的证据,证明通过与非经典相关因子复合物相关联而在幼稚多能性调节网络中起作用,该复合物通过单溴结构域依赖性识别外末端蛋白被募集到靶位点。这进一步扩展了相关因子复合物在干细胞生物学中的功能,并有助于研究人员理解相关因子复合物组装中的生物化学多样性如何在转录程序中提供增强的调节控制。

 
 
胶质瘤
  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,发病率占颅内原发性肿瘤的50%,居第1位,多见于成人,好发部位以额叶、颞叶、顶叶居多。胶质瘤患者男性发病率高于女性,发病年龄以成人多见,30~40岁为发病高峰年龄。不同病理类型的胶质瘤各有其高发年龄,室管膜瘤的高发年龄在10岁以前,星形细胞瘤多见于中年人,老年人以胶质母细胞瘤多见。
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