胶质瘤的特征在于高复发率，短存活时间，高死亡率和治疗困难。手术，化疗和放疗是标准治疗方法，但即使治疗后结果也很少改善。随着分子病理学的发展，最近的研究发现胶质瘤的发展与各种表观遗传现象密切相关，包括脱氧核糖核酸甲基化，染色质重塑和组蛋白修饰。由于表观遗传修饰的可逆性，调节这些变化的蛋白质和基因已成为治疗神经胶质瘤的新靶点。在这篇综述中，研究员从上述四个方面总结了胶质瘤和相关有效治疗药物的潜在治疗靶点。研究员进一步说明表观遗传机制如何动态调节发病机制并讨论胶质瘤治疗的挑战。目前，在表观遗传治疗中，脱氧核糖核酸甲基转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可单独或组合用于治疗肿瘤。在胶质瘤的治疗中，只有乙酰基酶抑制剂仍然是一个很好的选择，它们为治疗提供了新的方向。由于胶质瘤的复杂发病机制，对胶质瘤临床治疗的表观遗传应用仍然有限。胶质瘤是原发性恶性脑瘤的最常见形式，也是最致命的肿瘤之一。胶质瘤的一些症状可能是微妙的并且逐渐恶化，而其他症状可能是急性疾病。胶质瘤发生的确切机制尚不清楚。
　　 最近，世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为四个等级。低级别胶质瘤，恶性程度在较高等级时增加。胶质瘤的类型包括低级别胶质瘤，间变性胶质瘤，胶质母细胞瘤，脑胶质瘤病和室管膜瘤。每个年级都有相对特定的预后指导临床治疗，但大多数胶质瘤是世界卫生组织间变性胶质瘤和世界卫生组织胶质母细胞瘤，目前的治疗选择无法治愈。不幸的是，大多数高级别胶质瘤没有明确的治愈方法。目前对这些高级别肿瘤的治疗主要集中在手术切除，其次是化疗和放疗。替莫唑胺可以穿过血脑屏障，通常用于治疗这些肿瘤。然而，存在各种副作用和不良预后，例如血液毒性，并且已经证明神经胶质瘤对放射疗法和化学疗法特别耐受。耐药的主要机制与甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸甲基转移酶相关，它可以与脱氧核糖核酸鸟嘌呤的上的烷基化合物结合并还原它，使得蛋白质复合物不能识别错配的碱基对，导致细胞对鸟嘌呤甲基化的耐受性。结果，这些治疗的功效并不乐观，患者的预后仍然很差。
　　 旨在克服这些局限性的疗法已在最近的临床前和临床研究中提出，包括靶向分子疗法，免疫疗法，基因疗法和干细胞疗法。针对某些肿瘤类型的靶向分子疗法的成功，如非小细胞肺癌，恶性黑素瘤和慢性粒细胞白血病，对靶向恶性胶质瘤治疗具有重要的指导意义。随着恶性胶质瘤分子病理学的进展，现在很明显，包括异常脱氧核糖核酸甲基化，异常核糖核酸，染色质重塑和组蛋白修饰在内的表观遗传异常与胶质瘤的发生密切相关。调节表观遗传修饰的多种酶和基因已成为新的靶标，不仅用于胶质瘤治疗，而且用于治疗其他癌症。本综述总结了潜在的基于表观遗传的治疗靶点和相关的胶质瘤药物。研究员说明了表观遗传机制如何动态调节疾病的发病机制。为了提供有助于临床医生的信息，研究员讨论了基于表观遗传的胶质瘤治疗的临床前和临床试验，并包括这些研究的结果。该综述还强调了目前治疗的局限性，并提出了未来潜在的研究领域和疾病预后的进展。
　　脱氧核糖核酸甲基化是最早发现的表观遗传修饰途径之一。脱氧核糖核酸甲基化有四个可能的位点腺嘌呤的位置。胞嘧啶。在哺乳动物细胞中，脱氧核糖核酸甲基化主要发生在的胞嘧啶中以产生甲基胞嘧啶。甲基化反应是位点特异性的，它是由甲基转移酶酶在甲基供体腺苷甲硫氨酸作为辅因子的帮助下进行的。目前，根据其结构和功能的差异，甲基转移酶参与甲基化的维持和延伸，这是非位点甲基化的必要条件。甲基转移酶和甲基转移酶是甲基化的从头甲基转移酶。从头甲基转移酶可能参与细胞生长和分化的调节，其中甲基转移酶在肿瘤基因甲基化中起重要作用。甲基转移酶与脱氧核糖核酸上的特定位点结合，其主要靶标是核糖核酸。许多研究表明脱氧核糖核酸甲基化可以促进染色质结构，脱氧核糖核酸构象，脱氧核糖核酸稳定性，脱氧核糖核酸和蛋白质之间的相互作用的变化，并且还可以控制基因表达。由于脱氧核糖核酸甲基化，人类发育和肿瘤疾病之间的密切关系，特别是由岛含量的甲基化引起的肿瘤抑制基因的转录失活，脱氧核糖核酸甲基化还成为表观遗传学和表观遗传基因组学的重要研究。
　　 许多研究已经表明胶质瘤细胞中脱氧核糖核酸甲基化的模式与正常细胞中的模式不同。最值得注意的是，广泛的低甲基化和岛高甲基化的共存是肿瘤细胞的特征。因此，胶质瘤中某些相关基因的脱氧核糖核酸甲基化状态是临床胶质瘤诊断的良好生物标志物。基因启动子区域的高甲基化是肿瘤中发生的最明显的表观遗传变化。人类基因组中启动子区域的甲基化状态调节基因表达。几乎所有管家基因和大约一半的组织特异性基因都在启动子区域的控制之下。在正常生理条件下，大多数岛处于低甲基化状态;然而，一些管家基因，如脱氧核糖核酸修复基因和肿瘤抑制基因，通常在肿瘤组织中高度甲基化。这种异常甲基化可导致基因转录抑制和其生物学功能的丧失。脱氧核糖核酸羟甲基胞嘧啶是由甲基胞嘧啶氧化产生的表观遗传标记，与胶质瘤的进展相关。最近的证据表明脱氧核糖核酸羟甲基胞嘧啶与肿瘤等级呈负相关。岛甲基化表型也用作婴儿，儿科和成人中神经胶质瘤预后的指标。重要的是，另一项研究发现儿童胶质母细胞瘤与成人相比具有明显的甲基化组，这表明成人胶质母细胞瘤中胶质瘤预后的指标不能简单地推断为儿科胶质母细胞瘤并且存在强烈需要识别单独的预后标志物。
　　 脱氧核糖核酸甲基化异常是肿瘤抑制基因失活的重要指标。还已经鉴定了胶质瘤中的许多肿瘤抑制基因，基因维持正常途径中视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的去磷酸化活化状态，以控制细胞周期进程。已经在胶质母细胞瘤组织中证实了高频率的纯合基因缺失，并且神经胶质瘤细胞系中发生改变。因此恢复将抑制细胞增殖并诱导细胞生长停滞。可修复引起的烷基损伤。发现启动子高甲基化存在于神经胶质瘤组织中。甲基化水平与肿瘤的发生和预后有关，这比年龄和肿瘤分级的预后更重要。此外，启动子甲基化水平是评估胶质瘤治疗中替莫唑胺敏感性的最重要指标，下调可显着恢复替莫唑胺体外化疗敏感性。异柠檬酸脱氢酶不仅是人脑中的主要来源，也是其他身体组织中的主要来源。甲基化调节蛋白异柠檬酸脱氢酶的突变可在大多数低度弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤以及少突神经胶质瘤，混合性早幼粒细胞瘤和继发性多形性神经母细胞瘤。异柠檬酸脱氢酶突变与高度相关，其突变与继发性胶质母细胞瘤的预后相关，并与患者的生存率呈正相关。研究表明，异柠檬酸脱氢酶突变的高甲基化表型导致绝缘子蛋白与异柠檬酸脱氢酶突变体结合位点分离。然后将这些游离的绝缘子蛋白与正常静息的血小板衍生的生长因子受体致癌基因启动子连接，形成可以进一步刺激肿瘤细胞生长的复合物。通过使用去甲基化药物来恢复这些绝缘子蛋白的正常功能，血小板衍生的生长因子受体可以抑制异柠檬酸脱氢酶突变星形细胞瘤细胞的生长。在另一项研究中，他们将已知的亚型与和血小板衍生的生长因子受体异柠檬酸脱氢酶的特异性改变联系起来，以便为靶向治疗的研究提供框架。作为神经胶质瘤的关键基因，异柠檬酸脱氢酶在胶质瘤的诊断，治疗和预后方面具有巨大的潜力。
　　 染色质重塑复合物具有酶活性，它们依赖于的水解来提供能量以完成染色质结构的变化。根据可以水解的不同亚基，可以将复合物分为和其他类型的复合物。复合物和复合物家族是第一个在酵母和果蝇中发现的。人类复合物是具有许多分子的聚合物。这与维持异染色质复制状态有关;参与染色质组装，改变染色质状态以与脱氧核糖核酸功能相关。这些复合物和相关蛋白与转录，脱氧核糖核酸甲基化，脱氧核糖核酸修复和细胞周期的激活和抑制有关。由染色质重塑异常引起的人类疾病通常是由于重塑复合物的关键蛋白质的突变。这可能导致染色质重塑失败，其中核小体不能正确定位，阻止基本的转录机制和可以修复脱氧核糖核酸损伤的复合物进入脱氧核糖核酸，这可能导致异常的基因表达。如果这些突变导致肿瘤抑制基因或调节细胞周期的蛋白质的异常，它们最终可导致癌症的发生。最近表明染色质重塑调节胶质母细胞瘤耐药性。当激酶抑制剂靶向时，胶质母细胞瘤干细胞可以可逆地转变为慢循环，持久的状态。在这种状态下，缺口信号传导途径被激活，组蛋白去甲基化酶显着上调。这导致在基因组顺式调节区中去除的三甲基化并进一步导致水平增加。染色质重塑在这种细胞转变中发挥了关键作用，这项研究为未来有效治疗的发展提供了新的目标。通过靶向表观遗传和发育途径，可以根除耐药肿瘤细胞并预防疾病复发。另一项研究揭示证据表明上调的染色质重塑因子淋巴特异性解旋酶促进胶质瘤的发展。研究表明星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中上调的转录因子和糖原合酶激酶与胶质瘤的进展相关并与淋巴特异性解旋酶表达相关。的消耗降低了淋巴特异性解旋酶表达和细胞生长，而的抑制增加了向淋巴特异性解旋酶启动子的富集，并增加了淋巴特异性解旋酶的表达。脂蛋白受体相关蛋白是信号通路的上游调节因子，也在神经胶质瘤组织中过表达。敲除脂蛋白受体相关蛋白通过减少向淋巴特异性解旋酶启动子的募集而降低淋巴特异性解旋酶表达水平，最终导致细胞生长的抑制。合在一起，淋巴特异性解旋酶表达与胶质瘤中轴激活之间的机制联系说明了淋巴特异性解旋酶在恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中的新作用。了解淋巴特异性解旋酶在胶质瘤进展中的作用不仅可以丰富研究员对胶质瘤的认识，还可以将淋巴特异性解旋酶作为治疗这些致命脑癌的潜在治疗靶点。
　　 儿童肿瘤学组进行的一项研究调查了伏立诺他与替莫唑胺治疗复发或难治性原发性中枢神经系统肿瘤。伏立诺他与替莫唑胺组合的周期在患有复发性枢神经系统恶性肿瘤的儿童中具有良好的耐受性，其中骨髓抑制作为剂量限制性毒性。施用伏立诺他后观察到外周血单核细胞中乙酰化的累积。北中央癌症治疗组报告了一项关于伏立诺他治疗复发性胶质母细胞瘤的临床试验。在这项研究中，伏立诺他单药治疗对复发性胶质母细胞瘤患者耐受良好，治疗后乙酰化水平明显增加。微阵列核糖核酸分析显示由伏立诺他调节的基因的变化，例如钙粘蛋白的上调。在复发性胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤的个体中尝试了一项关于联合贝伐单抗的研究，但该研究的一部分不符合持续应计的标准并被关闭。在关闭之前，两个队列中的治疗耐受性相当好，但与队列中单一疗法的历史对照相比，并未显着改善无进展生存期。更多临床前证据表明，可作为放射增敏剂。据报道，在复发性患者中结合和立体定向再次照射的试验。结果比使用的更有希望。
　　 另一项研究丙戊酸治疗难治性实体或枢神经系统肿瘤的儿科患者由儿童肿瘤学组进行。在一半稳定状态的患者中观察到组蛋白高度乙酰化。最近对胶质母细胞瘤患者进行了并发放射治疗，替莫唑胺和丙戊酸的期研究。该研究的结果表明，对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，在并发放疗替莫唑胺中加入丙戊酸的耐受性良好。与历史数据相比，丙戊酸可以带来更好的结果，值得进一步研究。总体而言，作为单一疗法或联合疗法的乙酰基酶抑制剂在改善治疗恶性胶质瘤的难度方面似乎有望改善预后。对于表观遗传药物在治疗期间可能存在的毒性，改善剂量方案或开发新的表观遗传疗法或获得如何使其与其他治疗方式同步的知识是减轻这种毒性作用的良好选择。到目前为止，抑制剂，伏立诺他和丙戊酸都可以与替莫唑胺和/或放疗结合，在临床试验中发挥良好作用，治疗难治性或复发性中枢神经系统恶性肿瘤或成人胶质母细胞瘤患儿。这是研究员未来临床研究的一个好趋势。联合厄洛替尼或没有显示出明显的效果。虽然结果并不乐观，但它们为未来的研究提供了有价值的信息。近年来，免疫疗法与其他药物相结合已成为癌症治疗的热门话题，但很少有关于将乙酰基酶抑制剂与基因介导的细胞毒性免疫疗法相结合的临床试验报道。大多数细胞毒性免疫疗法优选与手术后替莫唑胺和标准治疗放射联合使用，并且在完全切除后残余疾病最小的患者的生存结果最显着改善。
　　 尽管关于胶质瘤免疫疗法和表观遗传学的组合的临床试验很少，但最近报道了许多关于神经胶质瘤的免疫疗法和表观遗传学的基础研究。研究表明，肿瘤细胞可利用表观遗传机制改变其自身免疫起源，破坏肿瘤细胞与免疫系统之间的识别过程。通过脱氧核糖核酸甲基化或组蛋白修饰，肿瘤细胞可以直接或间接地下调肿瘤免疫反应过程中关键分子的表达水平，从而破坏免疫识别并杀死肿瘤细胞。目前，可以与表观遗传药物结合的免疫治疗药物主要包括细胞因子免疫抑制剂，多肽疫苗，免疫佐剂和肿瘤细胞疫苗剂。表观遗传药物联合肿瘤免疫治疗药物将成为未来肿瘤治疗的重要研究方向，也为胶质瘤的治疗提供新思路。随着医疗标准的改进，研究员认为在新诊断和复发的胶质母细胞瘤中进行更多高质量的阶段性试验势在必行。