已知AP-1转录因子家族在神经胶质瘤的发展和发展中起重要作用。最近的研究发现，Fra-1是AP-1复合物的重要组成部分，通过驱动上皮-间质转化促进胶质瘤的侵袭性。此外，另一个AP-1成员c-Fos的异常表达促进了放射抗性并预测了恶性胶质瘤的预后不良。然而，Fra-2在胶质瘤肿瘤发生中的作用仍然未知。在本研究中，我们发现Fra-2的蛋白水平在胶质瘤细胞系中明显高于正常星形胶质细胞。另外的实验证实，Fra-2的异常高表达不仅对于增殖是必需的，而且对于神经胶质瘤细胞的迁移和侵袭也是必需的。

　　为了研究在胶质瘤FRA-2的亲肿瘤行为的机制，细胞周期的驱动周期蛋白D1和细胞周期蛋白E1，在EMT标志物E-钙粘蛋白和波形蛋白，以及侵入性增强剂MMP9进行了研究。作为一种关键的细胞周期调节蛋白，发现细胞周期蛋白D1随着胶质瘤等级的增加而升高。此外，较高的细胞周期蛋白D1表达显示脑胶质瘤患者的预后较差。此外，细胞周期蛋白D1与胶质瘤组织中的Ki-67呈正相关，揭示其在胶质瘤生长中的临床意义。在这项研究中，我们发现胶质瘤中细胞周期蛋白D1的高表达依赖于Fra-2，这表明Fra-2在胶质瘤生长中起着至关重要的作用。此外，越来越多的证据表明，胶质母细胞瘤（GBM，IV级胶质瘤）具有比上皮更间充质的特征，这可能赋予GBM高度转移性。因此，有必要了解胶质瘤发生过程中上皮-间质转化（EMT）的机制。基于我们的发现，高度表达的Fra-2需要维持神经胶质瘤细胞的间充质表型，如Fra-2敲低后增加的E-钙粘蛋白和降低的波形蛋白所示。除上述经典的EMT标记外，还有基质金属蛋白酶MMP9也被神经胶质瘤细胞中的Fra-2上调。MMP9以破坏血脑屏障而众所周知，通过蛋白水解消化细胞与ECM之间的连接，促进神经胶质瘤细胞的侵袭和向周围脑组织的浸润。因此，胶质瘤细胞中失调的Fra-2促进了MMP9的产生和分泌，这部分地导致了胶质瘤的侵袭性特征。

　　据报道，AP-1家族诱导的细胞周期的条目通过激活细胞周期蛋白D1经由AP-1位点的成员在其启动子区域。然后，细胞周期蛋白D1/CDK4/6复杂磷酸化RB，导致E2F的释放，其在启动的转录周期蛋白E。此外，AP-1调控转录的全基因组分析表明，AP-1通过ZEB2的转录上调抑制E-钙粘蛋白表达促进细胞侵袭。此外，发现AP-1通过直接结合Vimentin上游启动子区域内的串联AP1位点或与活化剂Sp1相互作用来激活Vimentin表达。值得注意的是，报道Fra-2上调其他Jun或Fos家族成员，这可能进一步增强AP-1的转录活性。因此，我们推测Fra-2有助于AP-1的活性，其直接或间接促进细胞周期和EMT驱动的转录。目前，人们普遍认为miR-124-3p可通过多种途径抑制肿瘤进展。靶向CNS肿瘤中的不同基因，包括神经胶质瘤。发现异位表达在神经胶质瘤细胞系中成熟的miR-124-3p导致迁移和侵袭的显着抑制。在目前的研究中，我们发现miR-124-3p的新靶标Fra-2对于胶质瘤细胞的生长，迁移和侵袭是必不可少的。与之前的报道一致，我们的研究结果表明miR-124-3p在胶质瘤细胞中低于NHA细胞。此外，miR-124-3p沉默未能抑制Fra-2表达并增强胶质瘤细胞的恶性表型。然而，miR-124-3p丧失的原因仍然未知。以前的研究报道，肿瘤特异性高甲基化介导的miR-124沉默是胃癌，宫颈癌和乳腺癌中相对常见的分子事件。需要更多的研究来阐明所提出的神经胶质瘤机制的有效性。

　　总之，我们的研究表明Fra-2在神经胶质瘤细胞中过表达。Fra-2的敲减减弱了胶质瘤细胞的增殖，迁移和侵袭。机制上，Fra-2可能在胶质瘤细胞的侵袭性表型中起关键作用，因为Fra-2的选择性沉默导致细胞周期基因（细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E1），侵袭相关基因MMP9和间充质的下调。标记物（波形蛋白）但上皮标记物（E-钙粘蛋白）的上调。此外，Fra-2被证实是胶质瘤细胞中miR-124-3p的新靶标。转染miR-124-3p减少Fra-2表达和胶质瘤细胞的恶性。因此，miR-124-3p/Fra-2途径可能在胶质瘤发展中起重要作用，并且代表了胶质瘤治疗的潜在靶标。