研究者研究了放射治疗后出现的12种神经胶质瘤的遗传特征，这些神经胶质瘤符合辐射诱发的继发性恶性肿瘤的标准，包括在先前放射野中的肿瘤形成，没有家族性肿瘤易感性综合征，原发性和继发性肿瘤之间存在不同的病理类型。如前所述，研究者队列中的大多数辐射相关神经胶质瘤（10/12）是高级浸润性星形细胞瘤，无论是间变性星形细胞瘤还是胶质母细胞瘤。在有临床随访的病例中，所有高级别胶质瘤患者的预后均较差。

　　研究者发现放射治疗后出现的继发性胶质瘤缺乏IDH1，IDH2，H3F3A，HIST1H3B，HIST1H3C，TERT（包括启动子区）和PTEN的改变。，它从基因上定义了儿童和成人弥漫性胶质瘤的主要亚型。因此，辐射诱导的神经胶质瘤似乎在分子上不同于在成人大脑半球中出现的IDH-突变体弥漫性低级神经胶质瘤。另外，辐射诱导的神经胶质瘤似乎在分子上不同于H3K27M-突变体弥漫性中线神经胶质瘤和来自儿童和年轻成人的大脑半球中的H3G34R/V-突变体弥漫性神经胶质瘤。与在成人大脑半球中出现的IDH-野生型胶质母细胞瘤相反，放射诱导的神经胶质瘤缺乏7-三体和单体10的组合，其在细胞遗传学上表征成人中绝大多数自发性IDH-野生型胶质母细胞瘤。此外，他们缺乏TERT启动子热点突变和PTEN突变/缺失，遗传地表征成人中绝大多数自发性IDH-野生型胶质母细胞瘤。

　　研究者发现辐射相关的高级别神经胶质瘤，包括研究者队列中的12个病例中的10个，遗传特征在于高频率的双等位基因TP53失活，CDK4扩增或CDKN2A纯合缺失，以及涉及受体酪氨酸激酶的扩增或重排。Ras-Raf-MAP激酶途径基因包括PDGFRA，MET，BRAF和RRAS2。研究者推测TP53突变是在辐射诱导的神经胶质瘤的发展早期选择的，以允许肿瘤起始细胞的存活和扩增，其具有由电离辐射诱导的大量染色体重排。值得注意的是，在辐射诱导的肉瘤中也发现了高频率的TP53突变。与儿童和成人中的自发性高级别神经胶质瘤相似，辐射相关的高级别神经胶质瘤经常破坏细胞周期调节基因，例如CDK4和CDKN2A。此外，它们共享受体酪氨酸激酶基因和Ras-Raf-MAP激酶途径基因的频繁激活。但是，在成年人的大脑半球对比IDH-野生型成胶质细胞瘤，辐射相关的高级别胶质瘤很少怀有EGFR扩增或突变，而是更频繁地表明PDGFRA或MET扩增或突变。与在成人和儿童IDH-野生型胶质母细胞瘤既高级别胶质瘤相比，辐射相关的高级别胶质瘤很少怀有NF1灭活和代替更频繁地表明BRAF重排或RRAS2焦高水平扩增，后者不知道在任何自发性神经胶质瘤亚型中反复出现。这些发现突出了靶向治疗的潜在脆弱性，特别是靶向活化的PDGFRA，MET或MEK的激酶抑制剂。

　　研究者发现放射治疗后出现的继发性高级别胶质瘤的独特基因组特征与其自发对应物相比较。这包括每个基因组的染色体内拷贝数断裂点的数量显着增加,具有多个染色体内拷贝数断点的染色体数量和局灶性扩增/纯合缺失。这一大量的染色体内拷贝数断点分布在基因组的几条染色体上，并不局限于经历过染色的一条或两条染色体，有时在自发性IDH-野生型胶质母细胞瘤中可见7号和9号染色体。用于引起EGFR扩增和CDKN2A纯合缺失。因此，除了每个基因组的染色体内拷贝数断裂点总数的增加之外，具有增加数量的染色体内拷贝数断裂点的若干染色体的存在提供了用于区分辐射相关神经胶质瘤与其自发对应物的额外特异性。此外，研究者发现辐射相关胶质瘤中体细胞单核苷酸变体的负担较低，这与绝大多数自发性胶质瘤相似。这些发现提供了对电离辐射导致继发性恶性肿瘤的潜在机制的深入了解。这表明电离辐射在治疗原发性恶性肿瘤时引起肿瘤起始细胞中的DNA双链断裂，在可变的休眠期经历克隆扩增之后，可能在获得了胶质瘤形成所需的额外遗传改变之后。这些辐射诱导的双链断裂导致不同的基因组特征，使这些肿瘤与其自发对应物区分开，并且可能负责促进癌基因的扩增（例如，PDGFRA，MET，RRAS2），肿瘤抑制基因（例如，CDKN2A）的纯合缺失，以及表征辐射诱导的神经胶质瘤的癌基因（例如BRAF）的重排。该假设得到辐射诱导的胶质瘤形成的小鼠模型的支持，其中对Cdkn2a无效小鼠的γ射线照射导致具有频繁Met扩增的胶质母细胞瘤。

　　该队列中的两个继发性神经胶质瘤是组织学上的低级神经胶质瘤，类似于多形性黄色星形细胞瘤和神经胶质瘤。有趣的是，多形性xanthoastrocytoma窝藏单体性1P和的组合KIAA1549-BRAF定义漫软脑膜肿瘤胶质神经融合和缺少的存在CDKN2A纯合缺失存在于绝大多数多形性xanthoastrocytomas。神经胶质瘤含有SMARCB1局灶性纯合子缺失不是已知的神经胶质瘤复发性改变，并且在Ras-Raf-MAP激酶途径中缺乏可识别的改变，其存在于绝大多数神经胶质瘤中。因此，放射治疗后出现的低级神经胶质和神经胶质瘤可能与其自发对应物不同，甚至在补充分子表征的情况下也难以进行诊断分类。值得注意的是，这两种低级别神经胶质瘤都没有增加染色体内拷贝数断点的数量和在辐射相关的高级别胶质瘤中观察到的局灶性扩增/纯合缺失。因此，这两种肿瘤是否实际上是辐射诱导的是不确定的。然而，两种肿瘤中都发现了致病性改变（KIAA1549-BRAF融合和SMARCB1纯合缺失是由染色体断裂而不是单核苷酸变体引起的，这可能是在治疗原发性恶性肿瘤时由电离辐射诱导的。

　　总体而言，研究者确定了儿童恶性肿瘤放射治疗后出现的继发性胶质瘤的遗传景观，并证明了区分这些肿瘤与其自发对应物的独特基因组特征。这些发现对儿童癌症的长期存活者具有重要的诊断和治疗意义。