已经显示特定基因突变对相应蛋白质的影响随突变的位置而变化。本文分析了使用严格包含和排除标准组装的大量患者，以评估含突变区域与发生OPG的风险之间的相关性。结果表明，OPG组和非OPG组均存在NF1的5'三分位突变聚类；然而，我们的研究新近报道，患者的的CSRD和HLR突变NF1与其他地区突变的患者相比，OPG的发生风险分别高于和低，不论突变类型如何。

　　视神经胶质瘤是I型神经纤维瘤病患者中最常见的中枢神经系统肿瘤。一些研究试图揭示OPG神经纤维瘤病患者的基因型与表型之间的相关性；然而，结果大多是不确定的，可能是由于参与者人数少和入选标准不同。此外，纳入标准在这些研究中可能还不够严格，包括缺乏基于放射学的OPG诊断或不到10年的非OPG患者的存在。这些可能导致OPG或非OPG组患者的错误分类，从而导致结果偏差。在这里，我们使用严格的包含和排除标准包括更大的样本量。我们的结果证明NF1的5'三分位数中的突变聚集与OPG的风险之间没有相关性，因此证实了Hutter等人的研究。。

　　包含5'三分位数的区域相当大，可能影响结果的准确性。为了获得更精确的结果，我们分析了编码蛋白结构域或NF1的其他区域和OPG表型的区域中的突变之间的相关性。CSRD是位于神经纤维瘤素N末端的独特结构域，其功能尚不完全清楚。CSRD具有三个半胱氨酸对（残基622 / 632,373 / 680和714/721），可被cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）磷酸化。CSRD的PKC依赖性磷酸化可通过与肌动蛋白细胞骨架的相互作用和对其Ras-GAP结构域（GRD）的变构作用增强神经纤维瘤蛋白的生物学效应,其可降低Ras活性并抑制肿瘤发生）。影响CSRD的突变可能会限制神经纤维瘤蛋白的生物学效应，这可能解释了为什么CSRD中的突变与发生OPG的高风险相关。CSRD的磷酸化调节GRD活性，但后者的突变并未将OPG发生的风险增加到与前者突变相同的程度。这一观察目前难以调和，但表明CSRD中的杂合突变可能比OPG的肿瘤发生中GRD中的杂合突变更有害，应进一步研究。

　　Sec14-PH被报告为负责神经纤维瘤蛋白的膜定位。我们的结果显示，在Sec14-PH突变患者中发生OPG的风险更高；然而，这种趋势在统计学上并不显着，可能需要在更大的队列中进行验证。除了破坏导致OPG风险较高的区域外，与其他地区的突变相比，HLR突变似乎与发生OPG的风险较低有关。HLR是一种新发现的结构，负责蛋白质和各种蛋白质中不同分子之间的相互作用。HLR的结构与具有重复的短两亲性α-螺旋阵列的HEAT重复序列高度相似，并且存在于多种真核蛋白中，使其适应亲水和疏水环境。到目前为止，人们对神经纤维瘤蛋白中HLR的分子功能知之甚少。我们的研究结果表明，与CSRD相反，该区域的突变与OPG的风险低于其他区域的突变相关。该发现表明HLR可能对星形胶质细胞中的神经纤维瘤蛋白发挥负反馈作用。我们相信这一假设值得在未来的实验中进一步考虑。应该注意的是，在先前研究中检查的参与者中观察到与NF1的CSRD和HLR突变相关的风险，其重点在于5'三分位数和OPG表型中的突变之间的相关性。

　　虽然不同的突变类型对蛋白质结构和功能产生不同的影响，但我们未能观察到位于CSRD或HLR中的突变中突变类型和OPG表型之间的任何显着相关性。然而，对于某些突变类型观察到任何相关性的趋势，需要使用更大的样本进行验证，因为每个突变类型的细分产生了太小的组。

　　在本研究中，我们通过收紧纳入和排除标准成功地减少了诊断引起的偏倚。然而，某些程度的偏差是由用于量化致病突变的不同程序和技术引起的。尽管超过一半的患者使用Sanger测序进行检查，通常被认为是分子诊断的金标准，但应该牢记不同方法和程序可能产生的偏差。本研究的其他局限性包括：
　　（1）不考虑种族差异作为扩大样本规模的可能变量；
　　（2）发生OPG的风险与不在CSRD或HLR中的其他突变之间缺乏明确的相关性,但也影响了这些区域的功能。