分子靶向治疗在过去十年中取得了很大进展。Bevacizumab(BEV)是一种单克隆抗体(mAb)靶向血管内皮生长因子(VEGF)，是2009年食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗复发性GBM的第三种药物。然而，无论如何虽然它可以改善辐射敏感性并延长无进展生存期(PFS)，但BEV并未显着提高总体生存期(OS)，因此复发时与新诊断的GBM患者相比，BEV并未显着增加。因此，随着对GBM分子病理学的深入理解，驱动肿瘤发生和胶质瘤发展的新信号转导途径可能成为精准医学的新治疗靶点。仍然迫切需要在相关途径中更有效的新型分子靶向药物。在这里，我们提出了分子靶向途径，配体受体，细胞因子，病毒和其他靶标记的理论基础。我们还讨论了GBM中免疫治疗和分子靶向治疗的困难和前景。

细胞内信号转导通路
　　 近年来，三芯信号通路已经确定癌症基因组图谱更多详细信息(TCGA)网络研究在恶性胶质瘤的发病机制中：RTK通路，肿瘤蛋白p53通路和视网膜母细胞瘤(RB)蛋白抑癌基因信号转导通路。它们分别表现出88％，87％和78％的像差。此外，其他典型的信号通路，如血管生成通路，对GBM的发展也很重要。然而，p53和RB途径难以用作治疗靶标。目前的治疗研究主要集中在靶向RTK/RAS/PI3K信号通路的基因扩增，突变和过表达。
　　 GBM中活化的Ras蛋白可通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径促进肿瘤细胞的生长。在GBM发病机制中发现MAPK和PI3K信号传导的失调，其阳性表达率与GBM的临床分级以及患者的不良预后密切相关。作为RAS抑制基因的NF1在GBM患者中具有至少23％的异常表达(失活，突变或缺失)，表明NF1在人GBM中的重要性。高达50％的高级GBM肿瘤是磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因缺陷。PTEN是抑制表皮生长因子受体(EGFR)下游PI3K的主要肿瘤抑制分子，并且突变的失活导致不受控制的PI3K信号传导，AKT的激活和肿瘤细胞的异常增殖。AKT下游的mTOR的激活激活蛋白质翻译，增强细胞生长，抑制细胞凋亡并加速细胞侵袭。
　　 研究抑制Ras蛋白活化的生物学方法是GBM靶向治疗的关键。法呢基转移酶是Ras活化过程中的关键酶，法呢基转移酶抑制剂是目前临床评价的主要靶向药物。特别是，替比法尼和lonafarnib已用于I期临床试验。在许多情况下，BRAF抑制剂(dabrafenib)联合MEK抑制剂(trametinib)治疗已显示在BRAF突变的高级别胶质瘤(HGG)患者中引起显着的临床和放射学反应。目前，阻断PI3K/mTOR级联信号同样重要。依维莫司(mTOR抑制剂)已经通过I-II期试验(NCT00411619)进行了评估。长期依维莫司治疗可安全有效地减少肿瘤大小。除了双重PI3K/mTOR抑制剂，GSK2126458，PKI-587和buparlisib(NVP-BKM120)，一种新型第二代双重抑制剂，同时靶向PI3K和mTOR，voxtalisib(XL765)与替莫唑胺(TMZ)显示出安全性和中度PI3K/mTOR抑制活性。最近，超极化13C磁共振波谱成像可能潜在地评估PI3K/mTOR抑制剂在GBM模型中的治疗效果。除p53本身的变化外，p53相互作用网络的改变还包括CDKN2A纯合突变和缺失(49％)，MDM2扩增(14％)和MDM4扩增(7％)。这些基因都是为p53途径开发的潜在药物靶标。RB途径的主要靶向药物是胶质瘤中的CDK2抑制剂(dinaciclib和purvalanol)和CDK4/6抑制剂(LY2835219)。

表皮生长因子受体途径
　　 EGFR是细胞表面的酪氨酸激酶受体，其在原发性GBM中高度且频繁地表达。根据TCGA，已观察到近45％的改变(91个GBM病例中的41个)。EGFRvIII是EGFR的最常见变体，仅在GBM和其他肿瘤细胞表面发现，在正常组织细胞中不表达，因此具有非常高的肿瘤特异性。EGFRvIII可用作某些肿瘤的特异性生物标志物,用于生物靶向治疗。
　　 生物靶向治疗靶向EGF/EGFR配体的途径，涉及使用针对EGFR的mAb，例如西妥昔单抗和尼妥珠单抗，以及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，包括吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，卡非替尼和拉帕替尼。目前基于临床试验进行的回顾性研究发现，吉非替尼和厄洛替尼均在EGFRvIII和PTEN共表达的GBM患者中具有良好的治疗反应。西妥昔单抗已用于I期和II期临床试验，证明GBM患者的治疗有效改善。临床试验已经开始，以确定ABT-414，抗EGFR抗体-药物缀合物的治疗效果。放射治疗采用ABT-414和TMZ联合辅助治疗，并且在具有EGFR扩增的新诊断GBM的参与者中显示出有希望的OS结果(NCT02573324)。然而，最近的两项临床试验(NCT01800695和NCT02343406)报道ABT-414单药治疗引起频繁的眼部毒性，因此ABT-414的作用值得进一步研究。EGFRvIII重排疫苗，如rindopepimut疫苗(CDX-100)，也在进行临床试验。然而，最近一项国际III期临床试验显示，与单独使用TMZ治疗的患者(NCT01480479)相比，745名患者在22个国家注册了新诊断的表达EGFRvIII的GBM患者，表明CDX-110无法显着改善患者的中位OS。这些不令人满意的结果可能是由于血脑屏障(BBB)的存在和药物特性。CDX-110可能需要更有效的输送系统或联合治疗。载有西妥昔单抗(AAVrh.10Cetmab)的腺相关病毒载体可绕过BBB，直接局部和可持续地递送至CNS，因此可降低肿瘤体积并延长存活期。
　　 属于EGFR家族的人EGFR2(HER2，也称为ERBB2)是乳腺癌的重要预后因子。其表达也已在大约80％GBM原代细胞系中得到证实，并且上调的表达水平与41％GBM样品中的低存活率相关。在其他恶性肿瘤中也发现了HER2，包括卵巢肿瘤，结肠癌和非小细胞肺癌。HER2致癌基因编码的跨膜糖蛋白主要通过其酪氨酸特异性激酶活性调节肿瘤血管生成;然而，GBM的免疫原性和调节机制尚不清楚。HER2特异性疫苗，肽和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)已经在乳腺癌的临床试验中开发和测试，但HER2作为肿瘤相关抗原用于GBM的靶向和免疫治疗需要进一步探索。HER2特异性嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗在GBM模型中取得了一些积极成果。GBM患者产生的HER2特异性T细胞可分泌免疫刺激细胞因子，如干扰素(IFN)-γ和白细胞介素(IL)-2，最近，张等人。证明了HER2特异性自然杀伤(NK)细胞NK-92/5.28的细胞杀伤能力。Z-细胞，在HER2阳性小鼠GBM肿瘤中。NK-92/5.28。Z-细胞是表达CAR的基因修饰的NK-92单细胞克隆，其对HER2具有高亲和力。用于新的I期临床试验的CARNK细胞正在准备中。

血管内皮生长因子途径
　　 血管生成是GBM的独特病理特征，其归因于高水平的VEGF，尤其是VEGF-A，其在正常组织中几乎不表达。因此，抗血管生成药物，尤其是抗VEGF信号通路的药物，是GBM治疗的理想靶标。靶向VEGF受体的TKIBEV可特异性拮抗VEGF以减少血管生成和肿瘤生长。GBM研究中的阿瓦斯汀(BO21990)事后亚组分析显示，在BEV治疗后，GBM柠檬酸脱氢酶同工酶(IDH)野生型患者的OS延长至4.3个月。然而，在III期临床试验中，各种抗血管生成药物，例如西地尼布和西仑吉特分别抑制VEGFRTK和整联蛋白，未显示GBM患者的OS改善。目前正在进行一项III期研究，以评估BEV加剂量密集TMZ(ddTMZ)联合治疗与首次复发性GBM中ddTMZ中BEV单药治疗相比的优越性。结果显示可接受的安全性和药代动力学，但有效性需要进一步研究(NCT02573324)。根据2016年的表型，WHO明确将GBM划分为IDH野生型和IDH突变体。根据IDH表型研究BEV对新诊断的GBM患者的效率的III期临床研究正在进行中;未来的研究结果可能是一个惊喜。

细胞因子
　　 集落刺激因子(CSF)-1通过CSF-1受体(CSF-1R)在巨噬细胞的增殖和分化中起作用。Coniglio等。发现GBMs分泌的CSF-1可以促进小胶质细胞的侵袭，这完全依赖于CSF-1R信号刺激GBM的侵袭。动物实验表明，使用CSF-1R抑制剂PLX3397，GBM的渗透和浸润显着降低。类似地，另一种CSF-1R抑制剂BLZ945也通过靶向巨噬细胞在胶质瘤生长和进展中显示出优异的抑制作用。
　　 参与抑制免疫应答的免疫抑制细胞因子IL-10可以抑制巨噬细胞和树突细胞(DC)的抗原呈递功能。IL-10介导的抗炎特性主要受转录因子信号传导的调节。肿瘤细胞产生的高水平的IL-10在从低级到高级的GBM转化中起自分泌和旁分泌作用。有趣的是，IL-10病毒同源巨细胞病毒(CMV)已在一些神经胶质瘤患者中发现，并且通过上调转化生长因子-β(TGF-β)和VEGF而显示出影响肿瘤微环境。
　　 TGF-β是一种新发现的超家族，可促进上皮-间质转化和侵袭，并抑制肿瘤细胞的免疫应答。在GBM中，TGF-β信号被正调节，其刺激GBM细胞系的迁移和侵袭。与原始肿瘤细胞相比，已经显示TGF-β和TGF-β受体(TGF-βR)的表达在从GL-261细胞(神经胶质瘤细胞系)分离的CD133+细胞中增加。干扰地，通过小干扰RNA或TGF-β阻断剂表达TGF-βR将阻断TGF-β信号，从而完全阻断GBM的迁移。此外，一项研究发现，TGF-β结合蛋白LTBP4的沉默导致GBM细胞中TGF-β活性受抑制和增殖减少。所有这些都突出了TGF-β途径在GBM靶向治疗中的重要性。目前，反义寡核苷酸药物靶向AP12009TGF-β途径已经在临床试验中取得了可喜的成果。粒细胞巨噬细胞-CSF(GM-CSF)，IL-2，IL-4和多种其他重要的肿瘤分泌细胞因子的靶向治疗都是有效的方法。

巨细胞病毒
　　 已经在包括结肠直肠癌，前列腺癌和颅内肿瘤的变体肿瘤中发现了人CMV(HCMV)，其属于疱疹病毒家族并且感染所有年龄的人。已发现CMV基因早期表达的产物，即早期1，晚期蛋白质，磷蛋白65(pp65)，在50％-100％的GBM患者中过表达，但在邻近的正常脑中未表达。组织。这为使用CMV抗原作为潜在的GBM特异性治疗靶标提供了很好的机会;然而，检测GBM患者中CMV的存在仍然是一个巨大的挑战。CMV用于促进胶质瘤生长和存活的机制已在体外得到证实其中CMV可以(1)增加细胞干活性和迁移，(2)影响几种关键信号通路，包括PDGFRα，PI3K/AKT，和TGF-β，和(3)上调细胞因子如IL-6，IL-8和IL-10的表达。抗HCMV药物(例如，缬更昔洛韦，西多福韦)和疫苗接种(即与CMVpp65mRNA和GM-CSF混合的DC)显示出延长的OS和PFS(NCT00639639)。

其他靶标治疗标志物
　　 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT，一种DNA修复酶)启动子的甲基化水平与GBM治疗密切相关。MGMT甲基化表明存活时间较长，MGMT表达较低可预测复发性GBM的预后明显改善。在过去几年中，关于GBM中MGMT启动子甲基化状态的两项临床试验一直在进行(NCT02152982和NCT02617589)。IL-13受体亚单位α-2(IL13Rα2)是一半以上成人胶质瘤脑中高度过表达的膜结合蛋白，已被鉴定为胶质瘤特异性抗原。Kim等人。产生了一种名为scFv47的抗体，其可以高亲和力和特异性结合IL13Rα2，显示出scFv47修饰的外泌体和OVs对IL13Rα2阳性GBM和其他恶性肿瘤治疗的希望。已经鉴定了IL13Rα2介导的信号传导的机制。支架蛋白FAM120A是IL13Rα2的信号传导伙伴，可激活PI3K/AKT/mTOR途径。FAM120A可能是IL13Ra2特异性治疗的关键分子靶点。Survivin(BIRC5)作为在肿瘤和胚胎组织中特异性表达的抗凋亡蛋白家族的新成员，在85％的IV级胶质瘤(GBM)标本中可检测到。胶质瘤患者的血浆衍生的具有强免疫抑制活性的外泌体具有作为潜在临床生物标志物的前景。接种疫苗前后肿瘤血浆样本衍生的外泌体包含存活蛋白和多种其他胶质瘤进展相关基因(如VEGF，IL-10，IL-6，IL1a，IL-12a，IL-8，IDH1，程序性细胞死亡)蛋白质1[PD-1]，PD-L1，TGF-β和APOE)可用于测试免疫疗法反应。存活蛋白肽SVN53-67(SurVaxM)可以增强T细胞活化和抗肿瘤反应。目前，SurVaxM加标准疗法招募新诊断的GBM患者正在进行II期临床试验。
　　 更多目标治疗标志物，如酪氨酸相关蛋白2(TRP-2)，糖蛋白100(gp100)，IFN诱导蛋白(黑色素瘤2，AIM-2中不存在)和黑色素瘤相关抗原1(MAGE-1)，以及其他代理人需要找到这种致命的疾病。包括EORTC26101和NovoTTF在内的多种靶向药物已经进行了III期临床试验，但遗憾的是GBM患者的OS没有任何改善。由于BBB的存在，获得有效的药物浓度和理解免疫细胞渗透变得特别困难。需要在GBM治疗中开发有效的药物递送方法，例如携带和修改常规药物的纳米颗粒或外来体，以提高递送效率。顺铂(顺式)临床上用于治疗具有有效抗癌作用的多种癌症。具有可调大小和形状的金纳米颗粒(GNP)可以进入肿瘤细胞以促进癌症诊断治疗，但是它们的转移能力被完整的BBB禁止。最近，已经显示使用GNP结合的顺式与磁共振引导的聚焦超声递送系统的新策略增加BBB渗透性，改善药物生物相容性，改变生物分布和增强肿瘤抑制。