基因治疗
基因治疗试图通过使用含有肿瘤抑制基因的腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦系统(HSV-Tk/GCV)激活免疫应答来杀死癌细胞。根据TCGA数据,抑癌基因p53的突变发生在GB55患者的31.55%中。p53和HSV-Tk/GCV的联合递送可分别引起肿瘤细胞凋亡并通过代谢变化诱导肿瘤细胞的“自杀”。最近,Chow等人。开发了一种筛选小鼠胶质瘤抑制因子的新方法。更具体地说,他们通过腺相关病毒介导的聚集的,规则间隔的,短的回文重复将频繁突变的基因(包括p53)传递到小鼠的大脑中以驱动肿瘤发生。更多功能性肿瘤抑制因子的发现将更有利于GBM的基因治疗。
用于神经胶质瘤治疗的另一种基因治疗方法是通过神经干细胞(NSCs)和其他细胞类型将酶/药物如胞嘧啶脱氨酶,羧酸酯酶和5-氟胞嘧啶(5-氟尿嘧啶的前药)递送到脑中的局部肿瘤部位。可以向肿瘤病变迁移。目前,正在进行两项基于NSC的复发性HGG临床试验(NCT02192359和NCT02015819)。基于NSC的基因疗法预计在临床试验中具有巨大的治疗效果,因为可以修改NSC以在局部,安全和有效地肿瘤局部递送变体抗肿瘤剂(即,毒素,细胞因子,OV,纳米颗粒,抗体)。
溶瘤病毒疗法
具有活跃活力的OV可通过病原体相关分子模式改善抗肿瘤反应。因此,溶瘤病毒疗法将成为破坏GBM免疫抑制的潜在方法。工程减毒病毒可以安全地和选择性地感染和裂解肿瘤细胞而不损害正常组织。多种修饰病毒,包括逆转录病毒,麻疹病毒,脊髓灰质炎病毒,已经在GBM的溶瘤病毒治疗中评估了HSV和腺病毒,并且一些已经在临床试验中。Toca551(vocimageneamiretrorepvec)是一种复制型逆转录病毒,可整合到肿瘤细胞的DNA基因组中。Toca511和TocaFC的联合治疗已经开始在新诊断或复发的HGG(NCT02598011和NCT02414165)中进行临床试验。PVSRIPO,一种重组溶瘤脊髓灰质炎病毒,正在进行I期研究(NCT01491893),并被FDA指定为突破性状态。包括G207,M032,G47Δ和HSV1716在内的几种HSV已准备好进行大规模GBM试验,为GBM患者带来新的希望。基于麻疹病毒的经修饰的腺病毒delta-24-RGD(DNX-2401)和ONYX-015(Ad5)和癌胚抗原(MVCEA)也已进行临床试验。OVS的免疫检查点封锁的联合疗法也已经在研究,以评估增强的免疫刺激作用(NCT02798406)。 |