经过几十年的努力来修改其中出现的大脑和肿瘤具有“免疫特权”的长期教条，脑肿瘤的免疫疗法（包括细胞免疫疗法）已经成为一种有前景的方法。然而，脑肿瘤患者细胞免疫治疗的最终成功需要在以下方面取得进展：
1）及时生产细胞治疗药物的可行性；
2）肿瘤特异性抗原的缺乏和异质性；
3）促进抗原呈递和效应T细胞运输的更好策略；
4）局部和全身免疫抑制；
5）接受免疫疗法的脑肿瘤患者的成像数据的正确解释。
1、生产细胞治疗药物的可行性
自体细胞产物的生产不可避免地涉及漫长和密集的过程，例如白细胞去除术，工程学，扩增，以及质量保证测试和测定。这需要大量的费用，机构的基础设施以及患者的侵入性程序，例如白细胞去除术。这些都是需要解决的重要问题，特别是因为我们希望细胞免疫治疗将来会成为有效的标准治疗方法。正在进行的努力涉及高效生物反应器和自动化处理系统的开发。解决该问题的另一种方法是开发“现成的”同种异体细胞产物，其可以安全地施用而不被宿主免疫系统排斥。虽然这需要对细胞进行多种免疫基因工程，但正朝这个方向发展。
2、肿瘤特异性抗原的缺乏和抗原表达的异质性
尽管可用于脑肿瘤免疫治疗的抗原列表在过去十年中已经扩大，但除了源自EGFRvIII和突变体IDH1的抗原外，没有多少真正的脑肿瘤特异性抗原。使用肿瘤相关但非特异性抗原（本手稿中提到的TAA）可通过T细胞对正常细胞的靶标或脱靶交叉反应性引起危及生命和致命事件。此外，由于固体癌症中遗传和蛋白质表达的显着异质性，靶向单一抗原可能导致缺乏靶抗原的变异体的进化。这些观察结果强调需要扩大可用的肿瘤特异性抗原列表，例如突变衍生的抗原（即新抗原），以进行有效和安全的免疫治疗。扩展这些方法应促进更广泛的靶抗原用于脑肿瘤的免疫治疗。
3、促进抗原呈递和效应或T细胞贩运的更好策略
虽然脑肿瘤被骨髓细胞严重浸润，但绝大多数是抑制效应T细胞功能但不是有效的APC。正在努力调节这些细胞的功能并促进它们作为1型APC的功能。关于T细胞归巢到脑肿瘤，尽管T细胞能够通过趋化因子轴和多步粘附过程穿过血脑屏障，但与其他器官中的癌症相比，效应器CTL的归巢在脑肿瘤中较弱。迄今为止，尚未有许多用于脑肿瘤的免疫治疗方案，其包含可促进T细胞归巢至脑肿瘤部位的治疗剂。使用聚ICLC我们的方案已经率先解决这个问题当中，预计增强T细胞归巢到胶质瘤网站。在其他器官部位，Kershaw等。已经证明将趋化因子受体CXCR2工程化为T细胞使得T细胞能够有效地向黑素瘤迁移。CCR4的转基因共表达改善了CAR-CD30修饰的T细胞归巢至分泌CCL17（CCR4的配体）的CD30+霍奇金淋巴瘤。从导致对恶性胸膜间皮瘤和神经母细胞瘤改进抗肿瘤作用间皮素的反应性CAR-T细胞和CAR-GD2的T细胞增强表达CCR2B。这些发明中的一些也可适用于脑肿瘤。
4、局部和系统免疫抑制
脑肿瘤介导各种免疫抑制机制以逃避免疫攻击。这些包括检查点分子和免疫抑制细胞因子的表达以及调节性T细胞和免疫抑制性骨髓细胞的募集。此外，重要的是要认识到这些患者的治疗可能引起显着水平的全身性免疫抑制。这些包括化疗，例如替莫唑胺作为标准护理，皮质类固醇以及放射疗法。Grossman等人提出单独使用淋巴细胞计数可预测预后，较低的计数与GBM患者生存期较短相关。重要的是要解决我们如何在患者接受免疫治疗时尽量减少治疗诱导的免疫抑制的影响，尽管对于T细胞的过继转移，先前治疗诱导的淋巴细胞减少症状可以作为适当的“调节”，从而促进输注后扩增T细胞。
在CART细胞中，通过在CAR构建体中添加共刺激分子主要支持输注后体内活性。最近，TRUCKT细胞，也称为第四代CAR，开发涉及两个单独的转基因，CAR基因和与细胞因子连接的T细胞活化响应启动子。有研究表明用工程改造以表达IL-12可以改变肿瘤微环境和增强抗肿瘤功能T细胞疗法。表达CAR的工程化T细胞分泌IL-12导致可能逃脱T细胞治疗的抗原阴性癌细胞的破坏。表达dnTGF-βRII的抗原特异性T细胞也对TGF-β的抗增殖作用具有抗性并在体内保留其效应功能。另一方面，CAR-T细胞也表达PD1，并且易受PD1/PDL1相互作用介导的抑制的影响。已经显示阻断免疫抑制PD1可以提高CAR-T细胞疗法，可能代表将来研究了卓有成效的区域。
5、正确解释接受免疫治疗的脑肿瘤患者的影像学资料
脑肿瘤患者的早期免疫治疗临床试验揭示了与反映延迟反应或治疗诱导的炎症的放射学变化评估相关的独特挑战。神经影像学经常显示异常发现的暂时恶化甚至新病变的出现。临床获益，包括长期存活和肿瘤消退，仍可在初始明显进展后发生。的神经肿瘤学专家免疫多国和多学科面板最近描述免疫反应评估为神经肿瘤学（iRANO）标准是基于指导测定由免疫相关应答标准（IRRC）概述了肿瘤进展的和神经肿瘤学（RANO）工作组的反应评估。iRANO指南专门针对神经肿瘤患者背景下初始渐进性成像结果的解释，目标是降低过早停用潜在有益疗法的可能性，同时确保最大限度地提高患者安全性。对神经肿瘤患者的脑肿瘤免疫治疗试验中的iRANO标准进行前瞻性评估将需要改善其最终的临床效用。
为了解决上述问题,很明显,我们的最终成功将主要取决于跨多个学科的有效合作。在科学上，我们必须整合癌症免疫学和中枢神经系统免疫学的前沿进展。要实施新颖的组合策略,必须促进跨公司和监管机构的有效协作。最近在其他癌症类型的癌症免疫治疗方面取得了成功，我们相信我们正朝着正确的方向前进，并希望我们能为恶性脑肿瘤患者开发真正有效的免疫疗法。
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