在pHGG中发生的许多突变起源于种系，作为癌症易感性综合征（CPS）的一部分。pHGG可能发生的三个最突出的综合征是LiFraumeni综合征（LFS），体质错配修复缺陷（CMRD）和神经纤维瘤病1（NF1）。
　　 LFS是由TP53中的种系突变引起的常染色体显性CPS。肿瘤的范围很广，包括肉瘤，乳腺癌，肾上腺皮质癌，脑肿瘤，恶性血液病等。脑肿瘤是肾上腺皮质癌后LFS患儿中第二常见的恶性肿瘤。LFS中脑肿瘤发病的中位年龄为16岁，而一般人群为57岁。HGG是LFS中最常见的脑肿瘤，并且倾向于发生在儿童晚期和成年早期。在较年轻的年龄组，脉络丛癌和成神经管细胞瘤更常见。LFS中pHGG的病理学和生物学与散发性肿瘤类似，包括IDH1突变的罕见病例。
　　 CMRD是由错配修复途径（MMR）中的双等位基因突变引起的儿童癌症综合征。MMR基因中的单等位基因突变导致CPS称为Lynch综合征，一种常染色体显性遗传综合征，其特征主要在于成年中后期的胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤。相反，MMR基因中的双等位基因突变导致所有细胞中MMR能力的完全丧失，导致CMMRD，一种常染色体隐性综合征，与儿童和/或年轻成人的颅外和恶性脑肿瘤相关。
　　 在CMMRD患者中发现的最常见突变（约60％的病例）涉及PMS2基因。受CMMRD影响的患者报告的癌症范围非常广泛，包括脑/中枢神经系统肿瘤（胶质母细胞瘤和其他高级别星形细胞肿瘤，成神经管细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤）。通常，在该CPS中发生的HGG的特征在于异常数量的高度多形性奇异的肿瘤性星形细胞。CMMRD患者的最新报告将其描述为小脑IDH野生型胶质母细胞瘤和富含多形性奇异细胞的IDH1-突变的颞叶间质星形细胞瘤的伴随发生。
　　 CMMRD中的恶性神经胶质瘤表现出超突变表型，在所有人类癌症中具有一些最大的突变负荷。通过与新的新抗原候选物的表达相关的这种超高突变谱，CMMRD相关的HGG可以通过免疫检查点抑制剂的治疗而受益。
　　 发病率为1:2000-1:5000的个体，NF1是最常见的CPS。大多数NF1肿瘤具有良性。然而，NF1患者存在恶性肿瘤的风险，包括外周神经鞘瘤（MPNST），HGG和幼年骨髓单核细胞白血病等。视神经通路的Pilocytic星形细胞瘤是NF1中最常见的脑肿瘤，其倾向于在婴儿期出现，影响NF1患者的约15％-20％。NF1中HGG的发生率要低得多。NF1相关的pHGG与散发性肿瘤具有相同的分子异常，例如TP53突变和CDKN2A/p16缺失。类似地，NF1是在儿童和成人零星H3-/IDH-HGG重量最频繁突变体的基因中的一个。