恶性脑膜瘤的放射治疗

　　脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，每年约有25,000例新发病例。虽然这些肿瘤大部分是惰性的，但有一种恶性肿瘤的复发率较高，发病率和死亡率也较高。早在1938年，哈维·库欣(Harvey Cushing)博士和路易丝·艾森哈特(Louise Eisenhardt)博士就根据一系列患者的资料，确定了脑膜瘤的亚型，并检查了肿瘤的位置和组织学与复发和预后的关系。认识到标准化标准的必要性，世界卫生组织(世卫组织)于20世纪70年代开始发布了病理指南，以帮助区分良性脑膜瘤与临床特征更为严重的脑膜瘤。这些标准经过了多次修订，最新版本于2016年发布。根据这些指南，脑膜瘤可分为三组:良性(WHO I级)、非典型(WHO II级)和间变性/恶性(WHO III级)。良性脑膜瘤是指不符合高级别病理标准的脑膜瘤，构成绝大多数脑膜瘤。另一方面，包括非典型性脑膜瘤和间变性脑膜瘤在内的高级别脑膜瘤的发病率随着世卫组织标准的变化而增加，据估计，在新诊断的脑膜瘤中，高级别脑膜瘤所占比例高达五分之一至三分之一。重要的是，非典型性和间变性脑膜瘤更有可能表现出侵袭性行为，在最初治疗后局部复发，发病率增加，存活率降低。根据目前涉及手术和/或放射治疗(RT)的治疗模式，非典型性脑膜瘤和间变性脑膜瘤的粗复发率分别约为3050%和5094%。

　　手术切除通常是高档的一线治疗脑膜瘤肿瘤时在一个可访问的位置,和手术切除的程度是一个重要的预后因子无进展和总生存期(OS)总值与肿瘤切除(GTR)定义为辛普森13年级和小计肿瘤切除术(STR)列为辛普森年级4和5。复发率很高，尤其是STR，放疗可以显著降低这一风险。为了这篇综述的目的，专门关注RT在高级别脑膜瘤中的作用。本刊另一篇文章描述了良性脑膜瘤放射治疗的作用。

　　关于高级别脑膜瘤治疗的现有证据仅限于个案研究和回顾性系列研究，还有一些前瞻性试验即将进行。在过去几十年里，世卫组织定期对非典型性和间变性脑膜瘤进行重新分类，使研究之间的交叉比较变得困难，这进一步增加了分析结果的难度。尽管如此，先前的研究已经证明了放疗在辅助治疗和复发治疗中的重要作用。

　　间变/恶性脑膜瘤的放射治疗

　　间变脑膜瘤的复发率非常高，以至于即使进行了完整的手术切除，OS也很差。报道的复发率估计在5094%之间，中位生存期约为36年。小规模的回顾性研究表明辅助放疗的重要作用，但没有进行随机试验。Jaaskelainen和他的同事回顾性分析了从1953年到1980年936例切除的脑膜瘤，其中1%为间变性，在这一亚组中，只有5例患者接受了放疗(钴60，范围，5064 Gy)，术后复发率为78%。这些间变性患者的中位复发时间为5年(0.55.8年)。接受RT治疗的5例患者中，4例在1~5年内复发。在1984年至1992年治疗的38例间变性脑膜瘤患者队列中，与同时接受手术和分割放疗的患者(中位剂量为54戈瑞(30.663戈瑞))相比，仅接受手术切除的患者的复发率明显更高。在本研究中，他们证实手术组的5年无进展生存期(PFS)为15%，而手术加辅助放疗组的5年无进展生存期(PFS)为80%(P=0.002)。

　　根据2007年世卫组织标准，对18例间变脑膜瘤患者进行了一项当代研究，所有患者均接受了初次手术治疗，10例接受了辅助放疗(80%接受调强放疗，IMRT)，中位剂量为59.4 Gy(范围为50.460 Gy)。他们发现，72%的患者复发，PFS中位数估计为15个月(95%CI:6.922)。2年和3年的PFS率分别为27%和20%，3年和5年的OS率分别为69%和40%。在更大、更均匀的一项研究中,Sughrue和同事研究了63例未分化UCSF都接受主的脑膜瘤手术切除后辅助分次放疗,并发现,25,和10年期PFS是80%,50%,和40%,分别与25,和10年期OS是82%,61%,和40%,分别。复发性疾病的几种治疗方案被采用，包括有或没有近距离治疗的重复切除和立体定向放射外科(SRS)。使用近距离放射治疗或SRS的局部放射治疗在复发后并没有显著的生存优势。令人惊讶的是，作者注意到接受近全切除(NTR)和RT治疗的患者与接受GTR和RT治疗的患者相比，OS明显延长(107个月vs.50个月，P=0.035)。他们将NTR定义为移除90%的>肿瘤，残余肿瘤局限于与高手术发病率相关的区域。术后GTR患者的功能状态与NTR组相比显著下降，提示这种生存差异可能与GTR增加的神经系统发病率有关。大多数其他研究已经证明，完全切除可以改善患者的预后。即使达到了GTR，复发率也高得令人无法接受，因此辅助放疗通常被认为是排除禁忌症的标准做法。

　　非典型脑膜瘤

　　与间变性脑膜瘤相比，非典型性脑膜瘤的辅助放疗的作用更具争议。与良性和间变性脑膜瘤相比，非典型性脑膜瘤的复发率是中等的，但仍有显著的发病率和可能增加的死亡率。RT在降低术后复发风险中的作用已被回顾性研究。值得注意的是，回顾性研究包括许多非典型性脑膜瘤的不同定义。在2000年世卫组织标准之前，II级脑膜瘤估计仅占全部脑膜瘤病例的5%。对标准的更新已将新病例的百分比提高到约2035%，并可能进一步增加，因为在2016年世卫组织最新标准中已将脑侵犯列为一个决定性特征。更复杂的是，许多回顾性试验提供了关于辅助放疗作用的相互矛盾的证据。鉴于这些局限性，目前正在进行的前瞻性试验具有特殊的意义。

　　Aghi及其同事对108例非典典性脑膜瘤患者进行了单机构回顾性分析，其中所有患者均患有GTR，其1年、5年和10年的精算复发率分别为7%、41%和48%。仅有8例患者接受了平均剂量为60.2 Gy(范围59.462 Gy)的辅助分割立体定向放疗，均未出现肿瘤复发，但由于患者数量较少，单变量(P=0.1)和多变量(P=0.1)分析均未见显著性差异。作者注意到，在基线参数如肿瘤位置、年龄和随访时间方面，辐照和非辐照患者没有明显差异。回顾他们的临床记录，并没有明确提示对辐照组的复发风险升高的关注，因此治疗的差异可能反映了非典典性脑膜瘤的临床实践的异质性，甚至在个体机构中也是如此。尽管存在这些局限性，但本研究的结果与辅助放疗即使在完全切除的非典型性脑膜瘤中获益是一致的。Komotar及其同事的另一个小系列研究包括45名非典典性脑膜瘤患者，也显示辅助放疗对复发风险有好处。在这些患者中，32例单独接受GTR治疗，而13例接受辅助放疗的GTR中位剂量为59.4 Gy。在1年、5年和10年的复发率分别为7.9%、35.5%和53%，复发率的中位数为24个月。在复发组中，92.9%的患者未接受辅助放疗，而在接受辅助放疗的13例患者中，只有1例患者在55个月时复发。单因素分析显示，辅助放疗与低复发率之间存在显著相关性(HR 5.05,95%CI 0.6539.15，无术后放疗;P=0.12);多变量分析显示了类似的趋势(HR 4.97;95%CI:0.5544.68，无术后RT;P=0.15)。Aizer及其同事调查了1997年至2011年间治疗的91例非典型脑膜瘤患者，其中34例接受RT治疗(33例接受辅助分割放疗，中位剂量为60戈瑞(IQR,55.864戈瑞)，而1例患者接受SRS治疗，剂量为16戈瑞。放射治疗组的STR值明显高于对照组(35%比9%，P=0.004)。使用倾向评分匹配来考虑可能有助于治疗分配的因素，他们发现，辅助辐射与极特核反应堆患者的复发风险显著降低相关(HR 0.25;95%置信区间:0.07—0.96;P=0.04)。值得注意的是，接受GTR和辅助放疗的患者局部复发率的5年生存率为82.6%(95%CI:5291%)，而单独接受GTR治疗的患者的局部复发率为67.8%(95%CI:50.380.2%)。中位随访4.9年后，OS与辅助放疗无差异。在一项对228例非典典性脑膜瘤患者的大型研究中，根据2007年世卫组织标准进行了分级，在52个月的随访期间，总复发率为22%，中位复发时间为20.2个月。在本研究中，31%的患者接受辅助放疗:32例患者接受立体定向放疗，剂量为1个单位1416戈瑞或35个单位2127戈瑞，39例患者接受调强放疗，剂量为5459戈瑞。虽然辅助放疗与PFS的显著改善无统计学意义，但接受辅助放疗的患者人数较少。值得注意的是，在那些患有GTR的患者中，有23人接受了辅助放疗，没有人复发。在STR患者中，辅助放疗组的PFS有升高的趋势(RR=0.567;P=0.16)。在另一项研究中，根据2000年世卫组织标准分类的114例非典型性脑膜瘤患者中，有30例患者接受术后放疗，平均剂量为51.8 Gy(25)。他们在多因素Cox回归分析中发现，只有肿瘤切除程度对肿瘤复发有显著影响(HR 522;P=0.018)，而术后放疗的添加仅为临界显著水平(HR 179;P=0.086)。

　　考虑到回顾性研究的局限性，两项多机构前瞻性试验的结果，即RTOG 0539和EORTC 22042，被寄予了很高的期望。RTOG 0539最近在2015年美国放射肿瘤学会会议上报告了初步结果。52例中危脑膜瘤患者接受辅助放疗(IMRT或3DCRT,GTR后30个单位54戈瑞，STR后30个单位60戈瑞)。中危脑膜瘤定义为WHO II级肿瘤完全切除或WHO I级肿瘤复发。早期PFS优良率为96%，局部复发率为2%;但是，长期的跟踪是必要的，以确定是否保持了这种水平的本地控制。唯一≥3级不良事件为2例主观听力损失患者。类似地，EORTC 22042是一项正在进行的II期研究，评估GTR或STR术后辅助放疗治疗非典型或间变性脑膜瘤的疗效，并已完成78例患者的累积。GTR后的辐射剂量为60戈瑞，之后的STR为60戈瑞加10戈瑞。主要研究将只包括完全切除的II级脑膜瘤，其主要终点为3年PFS。次要结果包括不良事件，迷你精神状态考试成绩，和操作系统。未完全切除的II级脑膜瘤和所有III级脑膜瘤将在单独的观察队列中进行描述。成熟后，这些研究应提供辅助放疗在非典型和间变性脑膜瘤中作用的关键数据，如果结果与历史对照相比有希望，将可能激发随机研究。

　　辐射技术

　　在高级别脑膜瘤的治疗中，剂量递增的外束放射治疗和使用横断面成像(CT或MRI)制定治疗计划与改善临床结果有关。Goldsmith和他的同事证明，在1967年至1990年在加州大学旧金山分校治疗的23例未完全切除的恶性脑膜瘤中，总剂量大于53戈瑞的患者5年PFS为63%，而低剂量患者为17%(P=0.01)(14)。米洛舍维奇和他的同事们研究了59高档脑膜瘤患者接受手术和放疗在1966年和1990年之间在玛嘉烈公主医院,发现多变量分析,年龄小于58,治疗后1975年,至少有50 Gy的辐射剂量是独立与更好的针对疾病的生存。一项荟萃分析显示，从1994年到2011年对高级别脑膜瘤进行辅助放疗的14项研究(中位随访时间为2864个月)显示，低于50戈瑞的剂量显著低于5年PFS。其他研究表明，与低剂量和单光子照射相比，使用质子和光子联合照射甚至更高剂量(大于60戈瑞(RBE))可进一步改善局部控制和可能的生存。例如，Hug和他的同事们研究了15名恶性脑膜瘤患者的治疗结果，这些患者要么单独接受光子治疗，要么接受40至72戈瑞(RBE)剂量的质子和光子联合治疗。值得注意的是，5年PFS在>60 Gy(RBE)剂量下为90%，而在低剂量下为0%。在另一项用质子和光子联合治疗24例高级别脑膜瘤的研究中，剂量大于60戈瑞(RBE)的5年致因特异性生存率为80%，而剂量较低的仅为24%。

　　对于某些情况下的高级别脑膜瘤，有几种可供选择的放射治疗方法。对于体积小于10毫升、最大直径小于34厘米、与关键结构有足够距离以允许适当剂量衰减的脑膜瘤，SRS已成为一种方便和有效的选择。Stafford和他的同事报道了22例接受SRS治疗的非典型或恶性脑膜瘤患者，中位边缘剂量为16 Gy,5年局部控制率为68%和0%，5年病因特异性生存率分别为76%和0%。Kano和他的同事在另一组使用SRS治疗的12例复发的高级别脑膜瘤中证明，5年PFS高于低剂量治疗的29%，达到63%，边际剂量至少为20 Gy。虽然对于单级SRS，处理体积内的局部控制是可以接受的，但是边缘失效是有问题的，并且与较低的形式指数(即，更正式)。处理体积的最佳定义没有得到很好的研究。在使用SRS治疗的良性脑膜瘤中，将硬脑膜尾部纳入治疗体积与5年DFS(96%vs.78%，P=0.038)有关，但这在高级别脑膜瘤中尚未得到系统研究。最近，人们对低分割立体定向放射治疗(小于或等于5个分割点)对于单分割SRS太大的脑膜瘤的兴趣有所增加。研究结果对良性脑膜瘤很有希望，但目前还不知道如何转化为高级别脑膜瘤。间质性近距离放射治疗可作为手术切除和外束放射治疗的有效辅助手段，尤其适用于侵袭性、复发性和/或大型脑膜瘤，但并发症发生率较高。在21例复发的非典型和恶性脑膜瘤患者中，有27%的伤口破裂需要手术治疗，有27%的放射性坏死需要额外的手术治疗。

　　对于非手术候选的影像学诊断的脑膜瘤患者，组织学诊断通常是不可用的。在1985年至2003年间在埃默里大学用各种技术进行最终放射治疗的41例仅通过影像学诊断的脑膜瘤患者中，8年的局部精算控制率为94%，与现代外科系列相当。虽然经验放射治疗未切除的脑膜瘤在大多数情况下肯定不应被视为治疗标准，但它是一个重要的选择，对那些有手术禁忌症的患者来说，至少有几年的持久控制时间。

　　脑膜瘤患者在巴罗神经学研究所常春藤脑瘤中心成功进行药物实验

　　位于美国凤凰城的巴罗神经学研究所的常春藤脑肿瘤中心正在对一些最具侵略性的脑瘤进行研究，并取得了重大成功。

　　对于尼克·斯坦普（Nick Stump）来说，2015年获得脑瘤的诊断就像被判死刑一样。病人尼克·斯坦普说：“在那一刻，一切都变得一片空白真的很安静花费好长时间才缓过神来。”

　　他接受了手术，但他的恶性脑膜瘤在2018年复发。那时，尼克来到了巴罗神经病学研究所的常春藤脑瘤中心，该中心为侵略性脑瘤提供0期试验。旨在通过弥合传统的临床前研究与理想临床研究之间的差距来加速药物评估过程的0期试验。

　　巴罗的研究人员说：“尼克被诊断出罕见的脑肿瘤，通常发生在覆盖大脑和脊髓的膜上。”研究人员解释说：“实际上，这是我们在常春藤大脑中心的任务，是引入新的机制，尚未在脑肿瘤患者中进行过测试的新药物，并迅速确定该药物是否有效。”

　　研究人员说，时间对于治疗脑肿瘤至关重要。这种特殊的药物通过阻止癌细胞生长而起作用，并且正在起作用。

　　尼克现在是世界上少数几例其恶性脑膜瘤得到控制的患者之一。尼克说：“治疗进展顺利，我所服用的药物是根据我自己的病情而个性化定制出来的，而且很有效。”

　　与未来方向

　　当我们展望脑膜瘤治疗的未来时，预测哪些患者在切除后最有可能复发的能力将使对那些最有可能受益并避免过度治疗的患者分配辅助治疗成为可能。除了组织病理学分级外，在确定其他高危特征以优化临床管理方面也有重要意义。例如，一项回顾性研究发现，脑侵犯和/或骨侵犯以及高Ki67指数(标志增殖)与高级别脑膜瘤一级治疗后的进展和/或复发高度相关。弥散加权核磁共振的低表观扩散系数和较少的广泛切除也被认为是进展和/或复发风险增加的预测因素。重要的是，具有这些高危特征的患者从辅助放疗中明显获益。

　　细胞遗传学和遗传学改变对肿瘤切除术后复发也有预测价值。Aizer和他的同事将拷贝数畸变(CNAs)与组织学分级相关联。他们发现，随着组织学分级的提高，CNAs总数量平均增加。有趣的是，非典型性脑膜瘤在CNAs中表现出最大的异质性，这与这一中间风险组的广泛临床结果一致。作者进一步研究了从CNAs数量中获得的细胞遗传异常评分(CAS)是否可以预测GTR后的复发。有趣的是，在32例接受GTR治疗但未接受放射治疗的非典典性脑膜瘤患者中，CAS与持续复发密切相关。每单位增加的危险比为52(95%CI:1.0814,P=0.02)。进一步研究辅助放疗如何调节高CAS患者的复发率是必要的。寻找潜在可利用的脑膜瘤遗传学和细胞生物学改变的筛选研究只触及了这些复杂肿瘤的表面。将实验室研究结果转化为针对患者的治疗方法，在很大程度上还没有得到探索。例如，在脑膜瘤中发现的最确定的遗传改变是神经纤维瘤病2(NF2)基因的缺失，该基因是Hippo信号通路的调节因子，已被证明与癌症有关。随着NF2表达的缺失，下游转录共激活因子YAP在细胞核中积累。NF2在脑膜瘤亚型中表达降低，在70%的间变性脑膜瘤、60%的非典型脑膜瘤和50%的良性脑膜瘤中同时缺失另一种肿瘤抑制因子DAL1。虽然尚未对脑膜瘤进行YAP是否介导放疗反应的研究，但头颈部鳞状细胞癌和成髓细胞瘤等其他肿瘤类型的研究表明，YAP过表达预示着放疗反应较差。为了确定YAP是否可以作为nf2突变型脑膜瘤的治疗分子靶点，研究人员使用siRNA来降低YAP在nf2突变型脑膜瘤细胞系中的表达，结果表明抑制YAP确实会导致细胞增殖和迁移的减少。以分子靶向的方式降低YAP的表达并结合RT治疗可能改善这些潜在的耐辐射脑膜瘤亚型的预后。

　　目前正在进一步改进RT，以便在降低毒性的同时最大限度地提高疗效。其中一个研究领域是碳离子RT在脑膜瘤中的应用。碳离子RT提供粒子束的优势对允许一个高度本地化的能量沉积肿瘤同时最小化破坏周围组织由于布拉格峰现象,类似于质子RT,然而,它提供了更高的额外优势相对生物有效性和理论生物学优势,如降低细胞随周期变动的辐射敏感度和增加了癌症干细胞样细胞的功效。在一项小的I/II期试验中，10名患者大部分为高级别脑膜瘤，所有患者均行脑膜瘤切除，然后联合光子RT(中位剂量50.4 Gy)和碳离子增强治疗[中位剂量18 Gy(RBE)]。研究中的8名患者为原发疾病，而2名患者为复发性疾病。平均随访时间为77个月。在接受原发疾病治疗的患者中，精算局部控制率分别为86%和72%，5岁和7岁时OS分别为75%和63%。未观察到与治疗相关的严重急性或长期不良反应。后续分析比较了光子、质子和混合光子/碳离子增强放疗后颅内脑膜瘤的体积反应。在本研究中，39例患者接受保形光子RT治疗，中位剂量为56 Gy,27例患者接受质子治疗，中位剂量为56 Gy(RBE)，11例患者接受光子RT和碳离子增强治疗，总剂量为68 Gy(RBE)。随访1年和2年，所有组均有明显的肿瘤体积缩小，组间无明显差异。基于这些结果，一项II期试验(MARCIE试验，clinicaltrials.govnct01166321)已经开始评估用碳离子增强和光子放射治疗未完全切除的非典型性脑膜瘤患者的3年无进展生存期。

　　目前，一些前瞻性试验旨在进一步评估放疗在治疗间变性和非典型性脑膜瘤中的作用。蒙彼利埃大学医院的一项观察性研究将研究世卫组织II/III级脑膜瘤术后放疗对OS、肿瘤生长和生活质量的影响(clinicaltrials.govnct02973256)。为了解决质子治疗脑膜瘤的问题，目前在宾夕法尼亚大学(ClinicalTrials.gov NCT01117844)正在开展一项质子辐射治疗世界卫生组织IIII级脑膜瘤和血管周细胞瘤的可行性/二期研究。如果超过10%的患者由于剂量学的限制而无法治疗，或者患者在估计治疗日期的7天内不能完成治疗，则该研究将被认为是不可行的。次要目标包括急性不良反应;生活质量结果;晚期并发症;与相应光子计划的剂量分布比较;一年的本地控制，无进展和操作系统。另一个组合I/II期临床试验在马萨诸塞州总医院和MD安德森癌症中心(ClinicalTrials.gov NCT02693990)目前招收60名患者前瞻性地确定剂量升级与质子治疗可以提高局部控制和减少毒性和STR和未分化脑膜瘤与非典型脑膜瘤切除的程度。主要结果是使用NCI CTC 4.0的剂量限制毒性。次要结果包括5年无进展/无复发生存率，2年OS，以及基于治疗计划的计算机模拟的线性能量转移计算。德国癌症协会也在研究非典型或间变性脑膜瘤患者的质子剂量增加是否影响5年无进展生存(clinicaltrials.govnct02978677)，但这项研究尚未开放。这些研究将提供关于放射治疗对非典型和间变性脑膜瘤患者的效用的重要信息。

　　高级别脑膜瘤的发病率和死亡率促使我们需要改进治疗模式来管理这种疾病。只要可能，手术切除是首选的初始治疗方法。有许多辅助放疗的选择，有不同的应用，效益，和相关的并发症，包括分割外束放射治疗(光子或粒子治疗)，SRS，低分割立体定向放射治疗，和间质近距离放射治疗。对于手术禁忌症的患者，可以考虑明确的放射治疗。

　　尽管缺乏前瞻性数据，但大量回顾性研究表明，无论切除程度如何，辅助放疗对WHO级脑膜瘤和未完全切除的WHO级脑膜瘤均有局部控制和可能的生存益处。当GTR达到世卫组织II级脑膜瘤时，是否应使用辅助放疗，目前尚无定论。RTOG 0539、EORTC 22042和其他正在进行的试验的结果将是解决这个问题的关键，但前瞻性随机试验最终将是必要的，以明确回答这个问题。提高我们识别不同组织学分级中哪些患者最有可能从辅助治疗中获益的能力，对于最大限度地提高疗效、分配资源和避免不必要的治疗相关毒性至关重要。

　　INC国际神经外科编辑