未来十年胶质瘤会有革命性新药

　　胶质母细胞瘤（GBM）是成人原发性恶性脑肿瘤中非常常见和极具侵袭性的。目前，一线治疗包括多种形式的方法，包括手术切除，5460Gy的辅助放疗以及同步替莫唑胺，6个月单药替莫唑胺以及肿瘤电场治疗（TTF）。平均总生存期为19.6个月。一旦患者一线治疗失败，预后就会很差。目前仅有的批准用于挽救治疗的药物是贝伐单抗，其中位总生存时间为8.79.2个月。贝伐单抗失败后，生存期仅约4个月。因此，GBM迫切需要新的治疗方法延长生存期。

未来十年胶质瘤会有革命性新药

　　1 放射性核素铼纳米脂质体（RNL）

　　胶质母细胞瘤（GBM）经常需要用到放疗，但放疗对周围正常大脑的毒性一直影响反复使用。治疗性放射性核素有可能扩展GBM放射线的治疗范围。但是，需要一种载体将同位素传递到大脑并保持其在所需部位的精确定位，否则它们会迅速分散。脂质体包封具有促进放射性同位素在组织内保留的潜力。

　　2020年9月，FDA宣布将放射性核素铼纳米脂质体（RNL）指定为孤儿药，用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。RNL可提供高剂量的辐射，辐射直接进入脑肿瘤，其浓度高达外部束辐射的25倍，同时安全，有效和方便。

　　ReSPECT试验（NCT01906385）正在积极招募年龄在18岁或以上且具有组织学证实的神经胶质瘤，进展为RANO标准，ECOG表现为0至2，预期寿命至少为2个月的患者，肝肾功能良好，血液学状况良好。在开始研究治疗之前，接受抗癫痫药物治疗的患者必须服用2周稳定剂量且无癫痫发作，并且所有患者均需接受贝伐单抗（Avastin）初次治疗，且复发不得超过1次。

　　RNL有可能延长患有恶性脑肿瘤以及其他难以治疗的放射敏感性肿瘤患者的生存期，该研究的预计完成日期是2025年1月。

　　2 贝鲁比星（Berubicin）

　　2020年6月，FDA将贝鲁比星（Berubicin）授予孤儿药地位，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。Berubicin可以通过血脑屏障，干扰拓扑异构酶II（一种促进细胞增殖的关键酶）的作用，破坏癌细胞的DNA。在先前的Berubicin用于治疗胶质母细胞瘤的1期试验中，有44％的患者表现出无进展生存期的显著改善，并且1名患者完全缓解。

　　MGMT甲基化的胶质母细胞瘤，可以一线使用替莫唑胺，一线治疗失败后可以使用Berubicin。无MGMT甲基化的胶质母细胞瘤，可以一线使用Berubicin。

　　3 靶向药物

　　2020年8月，FDA已将Paxalisib（以前称为GDC0084）授予“快速通道”称号，用于治疗新诊断的、非MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者，该患者已完成放疗联合替莫唑胺。Paxalisib是能穿过血脑屏障的PI3K，AKT和mTOR途径的小分子抑制剂，85%的脑胶质瘤患者PI3K途径发生了改变。

　　NCT03522298是一项2部分设计的开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，在新诊断的、非甲基化MGMT启动子状态的、多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中开展。中期分析结果显示：中位总生存期（OS）为17.7个月，与现有标准治疗的12.7个月相比，代表着临床意义的生命延长。

　　Enzastaurin（DB102）也已被FDA授予“快速通道”称号，用于治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者，该药物可抑制PKC beta，PI3K和AKT途径。新诊断GBM接受Enzastaurin+替莫唑胺的患者，DGM1阳性的中位OS为18 月，DGM1阴性的中位OS为12.8 月。数据支持DGM1作为GBM中Enzastaurin反应的潜在预测生物标志物。

　　4 脑瘤疫苗

　　Gliovac，也称为Sitoiganap，是一种免疫疗法的高级形式，它由从患者自体组织以及三个或三个以上患有相同类型脑瘤（同种异体）的人中新鲜收集的癌细胞和其他肿瘤成分制备。注射后，Gliovac有望像标准疫苗一样发挥作用，增强患者的免疫系统，使其针对胶质母细胞瘤细胞产生免疫反应，从而消除它们。

　　第2阶段试验（NCT01903330）旨在研究Gliovac（联合沙格司亭，环磷酰胺及贝伐单抗）治疗复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。中期研究结果表明，Gliovac联合疗法可延长总体生存期，从单纯贝伐单抗的中位生存期为7.6个月延长至联合治疗的11个月。

　　欧洲药品管理局（EMA）正有条件地批准Gliovac（ERC1671）用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

　　5 溶瘤病毒

　　重组非致病性脊髓灰质炎病毒嵌合体（PVSRIPO）免疫疗法，使用活的改良减毒脊髓灰质炎病毒直接靶向恶性细胞。PVSRIPO特异性靶向CD155，CD155是一种主要存在于肿瘤细胞上的受体，可引起细胞溶解并激活对肿瘤细胞的免疫应答。

　　在《新英格兰医学杂志》上发表的研究中，评估了活检后通过直接插入肿瘤的导管对PVSRIPO的使用情况，包含61例复发的WHO Ⅳ级恶性神经胶质瘤。

　　结果表明PVSRIPO组与历史对照组相比，中位总生存期（OS）分别为15个月（95％CI，9.912）、 13个月（95％CI，9.815）。值得注意的是，实验组的OS率稳定在24到36个月之间，两个时间点的OS率为21％。相反，历史对照组的OS率随时间下降，在24个月时为14％，在36个月时为4％。

　　6 基因治疗

　　胶质母细胞瘤治疗前沿的另一种药物是ofranergene obadenovec（VB111），一种抗癌基因疗法，可诱导靶向的肿瘤血管内皮细胞溶解并导致针对肿瘤细胞的免疫反应。

　　VB111在复发性胶质母细胞瘤患者中进行了1/2期前瞻性，开放标签，剂量递增，多中心研究（NCT01260506）。将患者分为4个亚治疗组，其初始剂量低于1×1013病毒颗粒的治疗剂量；每隔56天接受VB111单药治疗直至进展的有限暴露（LE）组；初免组合组，每56天接受VB111单药治疗直至进展，然后每2周接受VB111加贝伐单抗（阿瓦斯汀）治疗；以及每28天一次接受VB111加上每两周接受贝伐单抗治疗的无初治组合组。

　　初免组合组与LE和未初免组合组相比，生存期延长，中位OS分别为414天、223天和145天。与LE组相比，初免组合组的无进展生存期（PFS）也得到了延长。

　　7 CART

　　大多数的胶质母细胞瘤中会表达大量的IL13Rα2。美国希望之城在《新英格兰医学期刊》上发表的一份研究，利用中心记忆T细胞为患者注入自己的转基因嵌合抗原受体（又称为CAR T细胞）进行治疗。 通过将再造的CART细胞直接注射到肿瘤部位和脑室进行治疗。

　　在首次进行CART细胞疗法后，这一靶向免疫疗法使得肿瘤消退的持续时间长达7.5个月。

　　相信随着研究的进一步深入，脑胶质瘤患者将有更多的治疗选择。