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胶质瘤靶向药

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TROY与RKIP相互作用,促进神经胶质瘤的发展

  全球范围内原发性脑瘤的年发病率导致70岁前约7%的过早寿命损失。胶质瘤是脑肿瘤中最常见的。胶质瘤根据非典型性、有丝分裂、坏死和微血管丰富程度分为ⅰ至ⅳ级。一级至二级比三至四级有更长的发展时间。高级别胶质瘤更具侵袭性和恶性,其特征为早期浸润、更强的治疗耐药性和更差的预后。尽管神经胶质瘤的发病率持续上升,但神经胶质瘤的治疗仍然主要包括手术、放疗和化疗,近几十年来进展有限。迫切需要新的胶质瘤治疗方法。不受控制的细胞增殖是神经胶质瘤的标志。尽管如此,胶质瘤细胞异常增殖的机制仍很不清楚。

神经胶质瘤

  肿瘤坏死因子受体19是肿瘤坏死因子受体超家族的孤儿受体。TROY已被广泛报道为激活RhoA并抑制神经突起生长的共受体。TROY基因敲除小鼠在髓磷脂相关抑制因子存在的情况下,神经突起生长抑制作用显著降低。TROY的表达与多种发育系统有关,包括毛囊细胞的发育,牙齿发育,黑色素瘤细胞生长和炎症。TROY表达似乎仅限于成人的某些大脑区域。最近,几项全基因组关联研究发现TROY表达增加与鼻咽癌和肺部恶性肿瘤的易感性有关,提示TROY在肿瘤发生中的作用。

  在这份报告中,TROY对胶质瘤发展的影响进行了研究。在人脑胶质瘤组织中观察到TROY表达上调。特洛伊被发现与RKIP相互作用,通过增强下游NFκB信号传导来促进胶质瘤的发展。TROY/RKIP相互作用的破坏降低了裸鼠异种移植胶质瘤的生长。

  胶质瘤,尤其是高级别胶质瘤,其特征在于高复发率、快速生长、对药物治疗的相对抗性和高度侵袭性。在目前的研究中,神经胶质瘤细胞系和患者来源的肿瘤样本中TROY蛋白水平过度表达。Trans等人曾报道TROY在人神经胶质瘤组织和细胞中上调。这些结果表明TROY可能是人类神经胶质瘤的一个假定的生物标志物。

  TROY被认为在功能上与细胞凋亡有关,并被归类为肿瘤坏死因子受体家族的成员。TROY不能与任何肿瘤坏死因子配体家族成员结合[2]并且还具有独特的细胞质结构域,表明TROY的功能可能不同于其他TNFR成员。事实上,TROY具有不同于凋亡的多种功能。例如,TROY通过激活RhoA信号传导介导神经元中神经突起生长抑制。在某些增殖组织中,如嘴侧移行细胞、脑室下前体细胞和星形胶质细胞,TROY表达丰富,导致它可能调节细胞增殖或在成人中枢神经系统的胶质生成中起作用。在我们的研究中,确定了TROY在胶质瘤组织中的过表达,这意味着TROY在肿瘤发生中的潜在作用。我们发现TROY的抑制降低了胶质瘤细胞的增殖并诱导了胶质瘤细胞的G1/硫阻滞。TROY抑制抑制胶质瘤细胞克隆形成能力和异种移植模型中胶质瘤肿瘤体积生长。值得注意的是,Tran等人发现TROY的过度表达对神经胶质瘤细胞的增殖没有影响。在他们的系统中,TROY在T98G细胞中表达,并通过Alamar Blue试验检测增殖。在我们的系统中,我们敲除了U87细胞中TROY的表达,并通过BrdU掺入试验检测了TROY的内源性敲除对增殖的影响。因此,我们假设明显的差异可能是胶质瘤细胞中内源性TROY蛋白水平高可能导致功能饱和。

  作为孤儿受体,TROY的特异性配体尚未被鉴定。据报道,TROY可以结合淋巴毒素α并激活核因子κB介导的转录。但淋巴毒素α主要由淋巴细胞分泌,TROY在淋巴组织中不表达,提示TROY的生理配体有待进一步探索。有趣的是,我们发现TROY敲除对细胞周期和增殖的影响依赖于FBS暴露。癌细胞可以通过几种方式维持增殖信号。它们可以通过自分泌来刺激自身的增殖或受体信号通过上调受体蛋白的水平来调节,使这类细胞对生长因子配体高度敏感。或者,维持增殖信号可以来自下游分子的组成性激活。鉴于TROY的表达在各种类型的人胶质瘤中上调,我们推测TROY的高表达可能使胶质瘤细胞对FBS中的某些因素高度敏感。TROY配体的身份尚未阐明,仍是未来研究的关键。

  我们发现RKIP与TROY的胞内结构域相互作用。TROY/RKIP的物理相互作用通过异位表达系统和胶质瘤细胞中的免疫沉淀得到证实。RKIP已被证明是一种多功能蛋白质,控制细胞生长、运动、分化和肿瘤转移。RKIP表达的缺失与更差的临床结果和晚期肿瘤分期有关。有趣的是,神经胶质瘤细胞中TROY/RKIP的相互作用通过FBS暴露而增强,而TROY/RhoGDIα和TROY/禁止蛋白的关联没有显著影响,表明神经胶质瘤细胞中TROY/RKIP的相互作用是特异性的和配体依赖性的。TATTROY(234–371 aa)蛋白对胶质瘤细胞中TROY/RKIP相互作用的破坏降低了胶质瘤细胞的克隆增殖能力和异种移植胶质瘤模型中的胶质瘤生长。

  据报道,RKIP负调节几种重要的信号通路,包括核因子κB和RAF/MEK/ERK转导。核因子κB在肿瘤发生中的作用包括诱导增殖、抑制凋亡、侵袭和血管生成。NFκB能促进细胞生长。据报道,TROY的过度表达极大地上调了核因子κB的活性。在这里,我们观察到TROY敲除降低了神经胶质瘤细胞中NFκB的活性。重要的是,我们发现TATTROY(234–371 aa)蛋白治疗对TROY/RKIP相互作用的破坏会降低胶质瘤细胞中NFκB的活性。这些发现支持了一个假设的模型,即TROY作为促进生长的信号分子,也通过与RKIP的相互作用调节核因子κB途径。

  已知Raf/MEK/ERK通路的激活可以抑制核因子κB。据广泛报道,RKIP也抑制Raf途径。在TROY敲除后,我们没有观察到ERK或ERK磷酸化的显著变化,ERK或ERK是Raf/MEK/ERK途径的关键下游效应物。据报道,TROY的过表达通过激活血清缺乏后T98G细胞中的Akt和NFkB来增加存活率。敲除TROY后,我们没有发现胶质瘤细胞中Akt的下游激活。根据这些数据,TROY介导的核因子κB通过RKIP的激活似乎独立于Raf/MEK/ERK和Akt途径。

  由于TATTROY(234–371 aa)阻止TROY/RKIP的结合,并抑制胶质瘤的生长,RKIP可能与TROY分离,对下游途径产生调节作用。据报道,RKIP与NFκB的上游调节分子相互作用,包括IKKα、IKKβ、NIK和TAK1,以抑制NFκB活化。我们观察到TROY/RKIP相互作用受FBS刺激调节,这自然导致推测TROY表达激活核因子κB可能至少部分归因于TROY保留RKIP。TROY受体对RKIP的保留可能会减弱RKIP对NFκB上游活性调节因子的抑制作用,并导致其从上游非活性复合物IκB中释放出来,从而导致NFκB活化。在细胞外刺激后,这种激活反过来可能导致细胞周期基因的下游转录激活,促进增殖和细胞周期。TROY在细胞外FBS暴露时对RKIP的这种保留可能导致RKIP涉及的下游信号的一些改变。显示胶质瘤细胞中TROY/RKIP相互作用的破坏降低了核因子κB活性的证据支持了这一推测。潜在机制的细节需要在将来进一步检测。

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  • 更新时间:2020-12-11 15:44:27
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