抗血管新生的恶性胶质瘤药物

　　虽然以蛋白质为基础的药物制备工艺水平较高，但抗体类药物具有高特异性、微量高效等特点，因此在抗肿瘤药物研究开发中具有重要意义。目前临床可用的抗血管生成抗体药物有贝伐单抗，奥拉木单抗，西妥昔单抗，伏洛昔单抗，MEDI3617等。在这些肿瘤中，下面是一些主要的恶性胶质瘤的临床试验。

　　Bether单抗

　　本品为重组人源化抗VEGF单克隆抗体，具有与鼠源抗体相似的亲和力，但未引起免疫反应，能与VEGFA的所有同种抗原结合，能阻断新血管的生成，并能诱导已有肿瘤血管的消退和血管的通透性恢复。该药物于2004年被FDA批准上市，2009年被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，检索到80个注册病例，是在临床研究中对恶性胶质瘤抗血管生成作用最强的药物。贝伐单抗在治疗初期和低剂量应用时，可使肿瘤血管恢复正常，改善血管功能，控制肿瘤周围水肿，提高患者无进展生存率。

　　NCT00271609是一项随机平行临床试验，目的是评价单药贝伐单抗在成人复发性恶性胶质瘤患者中的作用，以10mg/kg的剂量每两周一次治疗，并以四周一次全面评估，结果显示中位总体生存期为12个月，中位无进展生存期为2.93个月，6个月无进展生存期为20.9%,13名(43%)患者有部分缓解，通常高于3级的毒性反应是高血压、低磷血症和血栓栓塞。通过大量的临床实验报道，最新的结果可以发现，使用贝伐单抗不能有效地抑制进展性恶性胶质瘤的生长，也不能延长病人的生存时间。

　　西妥昔单抗

　　clinicaltrials公司目前正在进行治疗恶性胶质瘤的临床试验，其中有2个病人还在接受治疗，1个已经被终止，并且没有出现严重的副作用。美国Ⅰ期临床试验表明，该药物治疗恶性神经胶质瘤是安全的，但其疗效尚无研究证实。

　　芦芦单抗

　　在VEGFR2患者中，雷莫芦单抗主要作用于VEGFR2，主要用于难治性胃或胃食管连接腺癌、难治性非小细胞肺癌及转移性结直肠癌的化疗联合治疗，而在恶性胶质瘤中，仅有NCT00895180是可查和可靠的临床研究，且疗效不明显。

　　梅迪3617

　　MEDI3617是一种完全人源化的免疫球蛋白G1kappamAb，与人Ang1的结合具有大约20倍于Ang2的亲和力，它阻止Ang2配体与Tie2受体的相互作用，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长。MEDI3617在临床前研究中，抑制肾细胞肿瘤模型中由肿瘤细胞引起的血管数目，并抑制异种移植模型中的肿瘤生长，包括大肠癌、肾癌、卵巢癌和肝细胞癌等，但目前对恶性胶质瘤的临床研究还停留在临床Ⅰ期的安全性试验。

　　有竞争力的受体药物。

　　有许多竞争性受体可以用来抗血管新生治疗，大致可以分为两大类：基因工程嵌合融合蛋白，如阿柏西普，血管生成素抑制剂，竞争性抑制生长因子及其受体的结合；小分子抑制剂，如阿西替尼和尼达尼布，竞争性抑制信号通路蛋白激酶活性。

　　亚伯西普。

　　VEGF的胞外结构域与免疫球蛋白G1Fc部分融合的重组融合蛋白，与VEGFA和VEGFB具有高度亲和力，阿柏西普在实体瘤的临床试验中是安全的，目前正在进行Ⅱ/III期试验，以治疗多种类型的癌症，包括肺癌、前列腺癌和变异体癌，FDA已批准联合化疗，以治疗大肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌。

　　在动物模型上进行的前期临床研究证实了该药物的疗效，但是并不能很好地应用于复发性替莫唑胺抗性恶性胶质瘤患者的临床试验中，25名患者每2周按4mg/kg给药，静脉注射，结果表明，该药物单用治疗对复发性恶性胶质瘤虽然毒性适中，但效果不明显。

　　卡尔波替尼

　　Kaboratini是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对多种酪氨酸受体有很强的活性，已被用于抗血管治疗，一项临床恶性胶质瘤的临床治疗研究中，222例患者中有70例接受了Kaboratini抗血管生成治疗，剂量分别为每天25mg和100mg，临床结果客观反应率为3%，在6个月中存活和无进展的患者比例分别为8.5%、无进展的患者每天3mg、总生存期为4.6个月。所有病人都没有考虑到剂量因素，最常见的不良反应包括疲劳(73%)、腹泻(47.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(37.1%)、头痛(35.7%)、高血压(35.7%)和恶心(35.7%)，总共34例病人(48.6%)出现剂量降低的不良反应。虽然未达到预期的统计目标，但卡博替尼在抗血管生成治疗复发性多形成胶质细胞瘤方面表现出良好的临床效果。

　　色氨酸。

　　在恶性胶质瘤的临床试验中，最早使用的抗血管药物是沙利度胺，它可以抑制FGF和VEGF介导的血管新生。对复发高级别胶质瘤患者的Ⅱ期临床研究显示，沙利度胺800mg/日，每2周增加200mg/日的剂量，直至最终达到每天1200mg的剂量，同时每8周评估患者的临床和影像学反应，结果显示，沙利度胺是一种耐受性好的药物，对少数复发高级别胶质瘤患者具有抗肿瘤活性。

　　还有研究显示，单用沙利度胺或联合卡莫司汀治疗复发性恶性胶质瘤有一定的抗肿瘤作用，但联合放射治疗并没有发现其优点。另外，雷那度胺、羧基氨咪唑、青霉胺等血管生成抑制剂对恶性胶质瘤也无明显疗效。

　　巴唑巴尼

　　Patopani是第二代酪氨酸激酶抑制剂，其靶点为VEGFR1/2/3,PDGFRa,PDGFRb和cKit。在许多癌前模型患者和晚期肾细胞癌及软组织肉瘤患者，帕唑帕尼表现活跃且耐受良好。单独使用帕唑帕尼并未延长患者的无进展生存期，但放射学反应显示帕唑帕尼具有生物活性。Ⅱ期临床研究评估了帕唑帕尼400mg/日和加拉帕替尼1000mg/日对4级恶性胶质瘤患者的治疗效果，结果表明帕唑帕尼联合用药的抗肿瘤作用有限。

　　Soravini。

　　2005、2007和2013年，索拉非尼分别者被批准用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、分化性甲状腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌。但是在恶性胶质瘤的临床研究中，当与标准治疗的预期结果比较时，增加索拉非尼并没有改善疗效。

　　日内瓦大学医院肿瘤科最近开展了Ⅰ期临床研究，对17例新诊断的高级别胶质瘤患者进行开放、非对照剂量递增研究，以确定其联合放射治疗和最大耐受剂量，结果表明，尽管索拉非尼可同时接受放射治疗和替莫唑胺治疗，但明显的副作用和中度预后不支持恶性胶质瘤的进一步临床研究。

　　斯考尼替尼

　　Schurnini是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够拮抗多靶点的细胞信号传导，包括肿瘤增殖和血管生成，能够特异性阻断VEGFR、PDGFR、KIT和Fms样酪氨酸激酶3受体。美国FDA已经批准舒尼替尼用于成人转移/不能切除的胃肠道间质瘤和肾细胞癌。在儿童和成人早期临床研究中，舒尼替尼对胃肠道间质瘤和转移性实体瘤具有良好的耐受性。对1~21岁的青少年进行前瞻性多中心Ⅱ期试验，每6周一次，以15mg/m2/天的剂量给予药物，每6周给予每日一次口服舒尼替尼28天，每2周给予休息14天，以监测患者的毒性。有30名复发性室管膜瘤或高级别胶质瘤的儿童有较好的耐受性，大部分不良反应为轻到中度，可以通过辅助治疗来控制。血浆中VEGFR2虽然在舒尼替尼的照射下降低，但并没有持续的抗肿作用。