LncRNA对胶质瘤的影响

　　胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，预后差，具有异质性和易感性的特点。治疗困难，死亡率高，治疗后复发率高，已成为困扰医务人员的一大疾病。为了解决这个问题，越来越多的人开始对胶质瘤的治疗进行深入的研究和。近年来，随着对胶质瘤治疗研究的深入，各种LncRNA在胶质瘤中的作用机制逐渐引起国内外专家学者的关注。

　　LncRNA是一种由200100，000个核苷酸单位组成的RNA，不编码蛋白质。研究表明，LncRNA在许多人类肿瘤中起着关键作用，并与各种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，许多研究发现LncRNA可以调控基因表达，而这种调控主要是通过与DNA、RNA和蛋白质的相互作用来实现的。例如，LncRNA可以帮助激活或失活蛋白质复合物，这是通过将蛋白质与染色体DNA结合来实现的。

　　目前，与脑胶质瘤相关的基因主要有HOTAIR、H19、CRNDE、MEG3、Adamst9AS2等。因此，接下来我们就这些基因在胶质瘤发生发展中的作用机制及临床意义进行综述。

　　胶质瘤中多种LncRNA的作用机制及临床意义。

　　HOX(同源盒)转录反义RNA(HOTAIR)

　　HOTAIR是一种在肿瘤转化过程中起重要作用的基因，这主要是由于miRNA和HOTAIR之间的广泛相互作用以及HOTAIR对基质金属蛋白酶(MMP)的影响。与HOTAIR相互作用的微小核糖核酸和基质金属蛋白酶可能在自噬调节中起重要作用。充分的证据表明LncRNA通过介导自噬相关基因的转录和转录后水平来调节自噬调节网络。

　　自噬是细胞内蛋白质和细胞器降解的生理过程。自噬的激活分为正常状态和病理状态。正常状态下，自噬是通过提供生存所必需的循环代谢底物，对各种压力的正常反应；在病理条件下，自噬是为了维持细胞内的稳态，如在神经退行性疾病、致病性炎症、衰老和癌症中非常活跃。

　　近年来，许多研究试图解开自噬途径的奥秘，寻找新的潜在的靶向治疗。自噬药物还可以诱导自噬死亡(II型细胞死亡)并导致胶质瘤细胞死亡，但这一过程在胶质瘤新治疗方法的研究中尚不清楚，需要进一步的实验验证。结果表明，血管内皮生长因子a完成了LncRNAHOTAIR介导的血管生成..

　　LncRNAH19.

　　LncRNAH19作为H19转录物之一，是哺乳动物发育过程中最高度保守的印记基因。研究发现H19是胶质瘤的潜在基因。在机制上，H19非编码RNA的表达由CMYC产物诱导，CMYC产物是MYC原癌基因家族的成员，从而促进胶质瘤的发生发展。H19作为miRNA的前体基因，可以促进胶质瘤的生长，这主要是通过产生miRNA675进一步决定癌症相关钙粘蛋白13(CDH13)的表达所致。

　　发现细胞周期的关键调节因子CDK6参与胶质瘤细胞的生长过程。H19第一外显子的miRNA675可以通过抑制CDK6的表达来调节胶质瘤细胞系的非定向增殖和迁移。H19的表达水平与胶质瘤细胞的耐药性密切相关。有研究指出，用替莫唑胺治疗胶质瘤，胶质瘤细胞存活较少，H19呈低表达状态。

　　以往的研究证实，具有自我更新能力的肿瘤干细胞(CSCs)可以促进肿瘤的发生发展，增加肿瘤的耐药性。H19是胎盘，尤其是胚胎组织内胚层和中胚层中表达最高的LncRNA之一，但出生后表达相对减少，即H19参与维持造血干细胞和胚胎干细胞的表达。进一步研究发现，H19在胶质瘤细胞中显著过表达，促进了胶质瘤的发生、发展、侵袭和转移。因此，我们有理由相信H19的研究有助于胶质瘤的治疗。

　　虽然胶质瘤的发生发展离不开H19的高表达，但由于确切的作用机制尚不清楚，需要进一步研究才能揭示其作用机制。

　　大肠癌相关差异表达基因(CRNDE)

　　CRNDE在胶质瘤组织中高表达，促进胶质瘤的增殖、迁移和侵袭。CRNDE的体内实验表明，CRNDE通过雷帕霉素(mTOR)的信号通路发挥作用，涉及myc、细胞周期蛋白D1、p53、磷酸酶和张力蛋白同源基因。CRNDE也是miR384的靶点，两者都调节PIWIL4蛋白的水平，PIWIL4诱导STAT3磷酸化促进胶质瘤的发展，STAT3是PI3K/Akt1/IL6/STAT3通路的主要成员，这意味着CRNDE在调节该通路中起重要作用。

　　CRNDE上调可增加bcl2/bax(bcl2相关x)的比值，可诱导表皮生长因子受体(EGFR)的激活，导致胶质瘤患者存活率低和凋亡抑制。一些研究发现胶质瘤干细胞(GSC)的异常增殖与CRNDE的过度表达密切相关。CRNDE还可能通过EGFR信号通路调节胶质瘤干细胞，因为在CRNDE过度表达的胶质瘤中可以发现EGFR过度扩增。

　　信号转导受体EGFR的表达和上皮生长因子(EGF)细胞的增殖与胶质瘤干细胞的表型有关，可能促进肿瘤原始细胞的侵袭能力。同时，CRNDE还可以通过下调miR186，抑制p21蛋白(Cdc42/Rac)]激活的下游靶基因pak7激酶7和XIAP(x连锁凋亡抑制剂)的表达，促进人胶质瘤干细胞的增殖。以上结果表明，CRNDE的高表达促进了胶质瘤的发生和发展。

　　母系表达基因3(MEG3)

　　MEG3在人体许多正常组织中均有表达，但在脑和垂体中表达程度最高。已发现MEG3是胶质瘤的调节因子和控制因子，是一种能抑制胶质瘤发生发展的LncRNA。MEG3可与cAMP、MDM2、生长分化因子15和P53相互作用。MEG3不同于大多数其他具有致癌特性的低致癌基因。MEG3代表一种lncrna，能抑制胶质瘤的发生和发展，并能延长GBM患者的生存期。

　　在正常脑组织中高表达，在胶质瘤组织中下调。MEG3的过表达可以抵抗胶质瘤细胞的增殖，促进胶质瘤细胞的凋亡。这种抗增殖作用的一部分是通过抑制MDM2和随后的p53信号通路来实现的。Gordon等人建立了MEG3敲除小鼠模型。揭示了脑磁图3在调节脑血管形成中的作用。meg3空胚脑微血管形成增加，VEGF血管生成途径相关基因表达增加。一些研究发现，在大多数临床上无功能的垂体腺瘤中，MEG3表达缺失或轻微表达。MEG3作为胶质瘤治疗的潜在靶点具有重要意义。

　　亚当9AS2.

　　染色体3p11上有肿瘤抑制因子Adamst9和Adamst9基因的反义转录物，Adamst9是一种重要的抗血管生成因子，通过调节血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子来抑制肿瘤的进展和转移。Adamst9as2在肿瘤组织中的表达明显低于正常组织，肿瘤分级越高，表达越低，高表达的Adamst9as2显著抑制胶质瘤的发展和迁移。在Adamst9AS2和Adamst9的启动子上发现了广泛的DNA甲基化和DNA甲基化。