恶性胶质瘤免疫治疗：现状与未来方向

　　恶性胶质瘤及目前治疗方向。

　　神经胶质瘤代表大多数恶性脑瘤。成人中，该病主要为弥漫性肿瘤，范围从I级到IV级。不幸的是，大多数胶质瘤患者存活率低，最常见的亚胶质母细胞瘤（GBM）患者中只有5%的患者在积极治疗后存活了5年以上。

　　为了解决当前治疗战略的局限性，相关专家仍在不断探索。值得一提的是，癌症免疫疗法为多种癌症类型带来了令人兴奋和重要的治疗结果，引起了神经胶质瘤治疗前所未有的研究兴趣。通过操纵免疫系统，免疫治疗可以实现肿瘤的长期缓解和极小的副作用。

图1.恶性胶质瘤免疫治疗示意图。

　　新研究表明，免疫治疗的抗肿瘤反应可能发生在大脑中，为开发治疗恶性胶质瘤的战略铺平了道路。在这里，我们回顾一下作为恶性胶质瘤的免疫治疗方法（图1），了该方法的挑战和争议，研究了可能克服难治病的新方法。

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　　目前恶性胶质瘤的免疫治疗策略。

　　两种抑制性免疫通道，程序性细胞死亡蛋白及其配体(PD1和PDL1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)已被确定为阻碍免疫响应的主要效果因子。抗PD1、PDL1、CTLA4、单克隆抗体，通过重新激活细胞毒性T淋巴细胞，增强抗肿瘤反应。但第三期临床试验与369名GBM复发患者相比，贝伐单抗(rGBM)认为无法证明纳武单抗的优点，只授予类似操作系统的中位数(金属氧化物半导体，9.8vs10.0个月)，但更短的无进展生存时间(PFS，5vs5个月)与贝伐单抗。

　　尼鲁单抗和伊拉克单抗联合或作为rGBM的单药治疗进一步研究。单用尼鲁单抗的耐受性优于联合药物，疗效相当，但40例患者中只有3例达到部分缓和(PR)。与此同时，两项回顾性研究表明，抗pd1救治不能给复发性高级胶质瘤(HGG)患者带来生存好处，在接受派单抗的患者中，mOS只有4个月。pembrolizumab是项目的一部分，另一个是派姆单抗和尼鲁单抗同时或不同时使用贝伐单抗的研究报告书，报告了6.6个月的mOS。

　　新辅助治疗方案的抗PD1免疫治疗也被研究用于rGBM，其中新辅助pembrolizumab，术后继续辅助治疗，与术后PD1阻断治疗相比，OS(mos，13.7vs7.5个月)明显改善。但是，在另一组可切除GBM患者(mOS为7.3个月)中，新的辅助药尼鲁单抗没有得到明显的利益。

　　不同方法失败的原因可能很复杂，但似乎与单个患者免疫检测点封锁(ICB)的生物标志物有关。在非中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤中，肿瘤微环境(TME)中PDL1的表现被认为是预测因素。但是，PDL1的表现并不频繁，在GBM中水平似乎是可变的。在失败的CheckMate143试验中，只有27%的患者PDL1的表现水平≥10%。

　　同样重要的预测因素是肿瘤突变负荷(TMB)，增加新的抗原数量，引导强烈的抗肿瘤反应。GBM和种系、双等位基因DNA修复缺陷患者对尼鲁单抗表现最喜欢的反应，支持假说。另一位基因代码DNA聚合酶epsilon(POLE)突变的GBM患者的高TMB也引起了对派单抗的显着反应。但典型的GBMs突变率并不高，可能会降低ICBs的疗效。最近，基因组研究分析了免疫治疗反应的分子要素antiPD1GBM显示浓缩的磷酸酶和tensin同族(PTEN)在nonresponders免疫抑制表现上突变的签名，但是随着浓缩增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通道的变化，分子、个性化的方法提取患者选择了初期的免疫疗法。

　　但是响应性肿瘤表现出特定的变化和演变的分支模式，最终导致获得性耐药。另外，与位于外周器官的肿瘤相比，如黑色素瘤和乳腺癌，GBMs被认为是T细胞炎性差或T细胞耗尽的肿瘤，这些肿瘤对ICBS不容易应对的最终分化表的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的高比例是治疗结果差异的另一个可能原因。另外，由于血脑屏障(BBB)的存在，中枢神经系统中抗体进入肿瘤的效率低。同时还需要考虑临床试验设计，因为不同的分组标准可能会影响未入选患者的治疗反应。例如，招募的患者接受了大量的皮质类固醇，明显干扰了免疫治疗的效果，一部分导致了ICB治疗的负面结果。

　　未来的展望。

　　神经胶质瘤的发生和发展的重要基因和蛋白质的药物探索处于僵局。免疫治疗的目的是唤醒免疫系统产生抗肿瘤免疫，它可能成为胶质瘤治疗的支柱，因为它可以在不同类型的肿瘤中产生显著和持久的反应。现在的胶质瘤免疫治疗试验主要集中在免疫抑制ICBs、疫苗、CART细胞和溶性肿瘤病毒上，已经取得了希望的结果。

　　但是，持续反应还很少，主要原因可能是(i)高度免疫抑制的TME(ii)极少消耗的TILs和骨髓中系统的T细胞隔离(ii)缺乏特异性和免疫原性肿瘤抗原性(iv)单细胞水平的异质性和可塑性。一些同样难以克服的次要障碍包括:(一)药物通过血脑屏障渗透性低；(一)肿瘤和微环境在免疫治疗过程中的进化；(一)和缺乏确定的标志来区分受害者和无受害者。

　　标准的护理和许多临床因素，包括皮质固醇的使用和肠道微生物群，必须考虑免疫疗法的发病情况。因为在某种程度上可能会影响治疗效果。另外，临床前模型的不正确性有关，在某种程度上，免疫疗法的进展有限。因为对有治疗活性的药物在患者中无法继续反应，缺乏人类胶质瘤的严格特征。例如，GL261GBM模型中的高TMB有助于提高ICB的疗效，而无法跟踪的U87细胞在免疫缺陷鼠中像球一样生长。免疫鼠模型、基因工程鼠模型、患者来源异种移植整合。