质子&光子放射治疗脑胶质瘤

　　在美国，每年大约有20，000名成人被诊断患有原发性神经胶质瘤。临床结果是不同的，主要取决于世界卫生组织(世卫组织)的组织学分级。对于一级胶质瘤，5年生存率估计超过95%，而四级胶质瘤的中位生存期通常报告为数月。

　　分子遗传学的进展已经允许鉴定额外的预后和/或预测突变和表观遗传变化，例如异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、染色体1p/19q共缺失和O(4)甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸甲基转移酶(MGMT)高甲基化。这些预测性生物标志物帮助我们更好地确定辅助放疗和化疗对二至四级胶质瘤的作用。对于1p/19q共缺失或IDH突变的三级胶质瘤患者，化疗和放疗治疗的中位生存期几乎是单纯放疗的两倍。类似地，RTOG 9802的长期结果表明，对二级胶质瘤患者在放疗基础上加用化疗，中位生存期从7.8年提高到13年。随着患者寿命的延长，对治疗长期毒性的关注变得越来越重要。尤其是，放疗可导致下丘脑垂体轴(HPA)功能障碍、神经认知改变，并增加继发恶性肿瘤的风险。

　　由于布拉格峰现象，PBT与XRT的不同之处在于带电粒子的使用，在组织中具有有限的、能量相关的范围，该范围可以被调整以匹配目标的深度。这是因为粒子辐射损失的能量与其速度的平方成反比——当入射质子粒子减速时，它会在完全停止前沉积大部分能量。这导致粒子路径末端的剂量急剧下降，从而更好地保护正常组织。临床上，这为通过减少或消除对非靶组织的辐射暴露来提高原发性神经胶质瘤的放射治疗率提供了机会。对于神经胶质瘤，改善放射敏感性结构如海马，大脑皮层，并且受照射脑体积的总体减少可改善生活质量终点，包括疲劳、神经认知功能障碍和内分泌异常。

　　剂量学的优点以及PBT治疗胶质瘤的安全性之前已有报道。PBT并不像XRT那样普及，需要更大的资本投资，通常伴随着更高的成本，并且由于与XRT相比结果的优越性的不确定性，私人保险公司的覆盖面也是可变的。为了研究PBT对总生存率(OS)的潜在影响，我们的研究利用了大型国家癌症数据库(NCDB)来评估用XRT和PBT治疗的原发性脑胶质瘤患者的临床结果。我们还试图评估美国PBT的实践模式和使用趋势。

　　随着时间的推移，将正常组织的辐射剂量降至最低的能力也在不断发展。从使用平片来治疗整个脑叶或大脑半球，到采用计算机断层扫描(CT)来更精确地描绘目标体积，最后到IMRT技术的当前标准，其中光子注量的修改允许更好的剂量一致性和保留正常组织。PBT是一种先进的放射治疗方式，它代表了在使剂量与靶的一致性最大化和使对邻近正常组织的剂量最小化的进化过程中的又一步。尽管先前已经报道了PBT治疗胶质瘤的剂量学优势，这些剂量学的增加是否转化为临床上有意义的毒性降低或潜在的生存益处仍未得到证实。

　　这项研究旨在调查与XRT相比，PBT与生存率提高相关的假设。我们的结果表明，接受PBT治疗的成年胶质瘤患者比接受XRT治疗的类似患者具有显著的统计学优势。与IMRT和三维适形放射治疗相比，经皮冠状动脉介入治疗还具有更高的生存率。在倾向分数匹配后，这种效应对HGG和LGG都持续存在，以最小化选择偏差的影响。我们还发现，年龄较小、LGG、学术治疗中心、大城市住宅、西部地理位置以及接受手术治疗的患者更有可能接受PBT治疗。

　　据我们所知，这是第一项比较经PBT治疗的成人神经胶质瘤患者与XRT患者的生存结果的研究。尽管这些数据具有回顾性，并且受到大型国家数据库固有局限性的阻碍，但它们为PBT在成人神经胶质瘤中的潜在临床益处提供了初步证据。在目前的研究中，LGG患者比HGG患者获得了更高的PBT生存率。由于LGG通常影响年轻人，在这种情况下，多溴联苯醚的影响可能更大，因为它能够避免与非质子放疗相关的晚期毒性

　　对HGG来说，降低晚期毒性的益处受限于这些患者相对较低的存活率。如新出现的数据所表明的那样，使放射敏感性正常组织——循环CD4+淋巴细胞——免受PBT的有利剂量分布的能力有可能通过潜在的免疫机制来提高存活率。为此，之前已有一期/二期研究在替莫唑胺时代之前将多溴联苯醚用于GBM患者的剂量增加，从而在单一机构环境中适度提高了生存率。在提交本手稿时，NRGBN001正在进行——一项开放的随机、第二阶段、多机构试验，比较剂量递增光子IMRT或PBT与常规光子照射与同步和辅助替莫唑胺对新诊断的GBM患者的疗效。

　　另一个应该考虑的可能性是质子疗法可能与毒性增加有关。目前的数据表明，在临床上位于肿瘤正常组织界面的布拉格峰的远端，相对生物有效性(RBE)和线性能量转移(长期)值呈指数增加。如果布拉格峰的远端位于杏仁核或海马体附近，这可能导致更高的神经认知副作用发生率，这在质子与光子治疗GBM的单个机构二期随机试验的早期结果中得到证实。尽管如此，这项研究的长期结果仍在等待之中。

　　尽管已经有前瞻性研究调查了LGG PBT的安全性和无进展生存期，但PBT对操作系统的影响尚未见报道。Wilkinson等人以抽象形式报告了质子协作组对LGG患者的急性毒性研究结果。该报告也没有包括操作系统。一份关于接受LGG PBT治疗的患者的神经认知结果的报告也已发表，该报告有望保留认知功能。在这些发现的基础上，NRG肿瘤学小组提出了一项三期随机研究，NRG BN005，对二级或三级胶质瘤患者的PBT和光子辐射进行比较。我们的研究有助于进一步支持这一倡议的理由。

　　尽管PBT与存活率提高相关的发现具有争议性，但存活率的提高可能是由于选择偏见。寻求PBT的患者通常有额外的手段，包括更好地获得临床试验登记和成功的补救治疗，这可能有助于改善他们的操作系统。尽管MVA和倾向分数匹配有助于解决群体中已知的差异，但它不能解决在NCDB没有捕捉到的变量。本研究还有其他一些显著的局限性。由于PBT组患者数量少且缺少分子特征，因此不能进行MGMT甲基化、IDH突变和1p/19共缺失肿瘤的亚组分析。我们无法报告患者的急性和晚期毒性，因为这一信息在NCDB不可用。表现状态不适用于患者，这是胶质瘤的一个确定的预后因素。这些变量在NCDB没有充分记录，这是大型数据库研究的一个固有限制。由于重要预后变量的信息有限，如表现状态、MGMT甲基化和1p19q共缺失，我们的研究结果需要在随机临床试验环境中进行验证，并充分记录这些变量。

　　在这项NCDB分析中，与XRT相比，在LGG和HGG的成年患者中，PBT与操作系统改善相关。尽管追溯性和无法解释所有潜在的混杂因素限制了但这些数据是假设生成的，并支持正在进行的前瞻性随机临床试验，将LGG和HGG患者的PBT与XRT进行比较。