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专家评论
在接下来我们所综述的18份研究报告中。14份（占78%）以自体同源的树突细胞负载或结合成分未确定的自体同源肿瘤多肽[18。24]。肿瘤裂解物[20–
22。25。27。28。30。79]或细胞[27。29]作为疫苗。尽管在这些临床试验中观察到大量显而易见的临床效果。但是达到这样的临床疗效却需要高额的疫苗制备费用。以及相配套的仪器设备和基础设施。由于缺乏DC细胞的临床试验有时能获得适度的临床效果[33]。后继的临床试验则转向以人工合成抗原负载自体同源DC细胞和不同源的DC细胞[26。31–33]。在这种背景下。使用DC细胞疫苗治疗HGG患者已经取得了稳定的生存时间提高（表1所示）。尤其对那些占主要数量的、复发性和/或手术切除部分肿瘤且疑似不良预后的患者而言十分重要。因此可以说。DC细胞疫苗从未间断地带给人们治愈HGG的希望。
尽管充满了希望。但在许多胶质瘤疫苗临床试验中存在包括受试者年龄。肿瘤类型和/或手术切除情况等选择偏向性的情况。这也许是规模相对较小的GBM临床试验普遍潜在的一个特点。典型地缺乏确立预后因素产生的独立评价能力。为防止此类选择偏向性发生。许多胶质瘤疫苗临床试验限制受试者的条件。要求受试者只能有某一种肿瘤类型或其它相关病情（例如。原发肿瘤或者复发肿瘤。部分切除或全部切除）。或者提供独立的病人亚群分析。尽管这样临床试验存在内在均质的趋势。但是病人结果的多样性使得临床试验内在本质的比较成为问题。更有甚者。这些选择偏向可能在没有其他内部参考的小型混合性临床试验研究中极显著地改变结果。例如当免疫相关的临床改善证据完全缺乏时。选择偏向性造成的结果或许是不需要依赖治疗就能获得临床改善。例如在某些临床试验中招募低于典型年龄的受试者（或者低于对照组年龄的受试者）。临床疗效和免疫应答存在定量关系的。因而。上述两种临床疗效和免疫应答存在定量关系的进展在某中程度上是鼓舞人心的。进一步。这两次试验发现临床疗效与病人的人口特征（高年龄）和/或肿瘤的亚型（如间叶型与原神经型肿瘤的对比）。亦与治疗耐受和不良预后存在相关性。同样值得关注和更深入研究。
另一类选择偏差可能是自相矛盾的。来自于最近的独立治疗所取得的进展。举例来说。在之前已述的五项最近的疫苗临床试验[31–33。76。79]与先前所有的疫苗试验的是存在差别的。招募的受试者在接受疫苗治疗前先接受放疗（RT）和TMZ（RT/TMZ）治疗。由于五年前RT/TMZ的联合治疗已作为HGG的标准治疗方法。此种治疗的结果是疾病进展和患者生存时间稳步提升[80]。因此。采用放化疗联合疫苗的方法与早先的单独疫苗疗法相比较。所得到的病人生存时间的结果可能有误导作用。尽管这些研究的作者说明。就其试验数据而言是有价值。并在他们试验中保证使用了合适的对照组。但有些人仍认为他们所得到的可观的临床效果与之前疫苗治疗指标的关系。在此背景下。最近大多数疫苗试验联合RT/TMZ治疗提升了生存率。这并不能简单解释为疫苗设计的改进。也不能说它们比早期疫苗试验有更有效的治疗效果。
几例已讨论的临床试验利用MRI成像确定在免疫接种后肿瘤有所消退。某些病例中。病理报告肿瘤复发和/或伴随着肿瘤影响的降低。进一步证明肿瘤的退化[19。23。26。27。29。30]。另外。瞬时影像异常的出现也引起了关注[20。22。24。25。32。79]。这些影像异常依赖于已查明原因的肿瘤复发和/或无法解释的肿瘤影响。在这些情况中。假性进展以及治疗所致的炎症或血管改变导致瞬时影像异常的可能性增高了。这些研究领域是新兴的。有时很难评估假性进展的作用。然而。深入比较免疫治疗和其他疗法之间假性进展的发生率的差异是有益的。基于这些研究的发现。考虑在免疫治疗中。根据肿瘤发展等级而分类治疗是比较合理的。
前面所提的两个胶质瘤疫苗疗法[29。30]。临床和临床前研究[74。81]表明。使用TMZ化疗对疫苗抗肿瘤的免疫效果可能有协同促进作用。事实上。在非中枢神经系统人类癌症治疗[82–84]以及临床前癌症模型试验中[85]。免疫化疗协同效果（immunochemotherapeutic
synergy）是个很成熟的概念[8
2–84]。普遍认为疫苗治疗后进行化疗是理想的治疗顺序。但是化疗与疫苗疗法协同的机制和理论关系并不容易确立。例如。在临床前试验中。使用TMZ协同低效能抗肿瘤免疫能力T细胞与在胶质瘤病人中使用疫苗诱导的疗效类似。但在小鼠中。协同DC细胞疫苗产与高效能T细胞的疗效是不同的(Irvin
et al.
[81])。至少。在免疫—TMZ化疗尚协同机制阐明之前。基于疫苗疗效的考虑。人们期望免疫治疗在有限方法上能整合TMZ化疗。
在理论上和实际上。疫苗的生产至今未被优化。例如。接种未成熟DC细胞后再以成熟DC细胞加强免疫[79]。和使用已完全成熟的DC细胞作为疫苗的临床试验都能得到不错的临床效果。因此。DC细胞的成熟和/或激活状态是否影响疫苗疗效仍无法确定[76]。类似的。不同的临床试验中DC细胞最佳的剂量和疗程亦不能确定。最终还要考虑细胞疫苗是否具有较低的成本和较高的疗效。最后这一点是至关重要的。细胞疫苗不仅降低了制造成本。还能用于不可治疗的或低级别脑肿瘤不能手术切除的患者。讨论这些实际的问题或许最终能将疫苗作为一种维持的辅助疗法。在标准治疗之后。再次接种疫苗以使患者不间断的产生免疫应答。同时使疫苗对脑肿瘤治疗范围扩大。治疗那些手术无法治愈和低级别脑肿瘤的损伤等等。这也是在监测疫苗疗效。更进一步优化疫苗的一种实践。
总之。分析DC细胞I期和II期临床试验结果提示。免疫接种疫苗治疗能够使大多数神经胶质瘤患者产生I型抗肿瘤免疫反应（见表1）。这类免疫反应可由免疫抑制相关细胞因子[24]限制。与肿瘤暴露优先活化内源性免疫反应（免疫编辑）[30]类似。优先作用于疫苗。但受限于患者的特点[26]。肿瘤类型或疫苗本身。尽管如此。近期的试验数据指出。免疫应答的临床效果决定于由产生I型细胞因子的量[30]。值得注意。这类发现尽管让人充满了希望。但仍需要通过大量随机临床试验来确认。
未来五年展望
现阶段肿瘤疫苗的主要缺点是缺乏标准、有意义的用于监测临床试验效果的免疫学指标。成功的抗癌疫苗临床结果能够促进抗原来源的优化。并且深化治疗标准。可测量抗肿瘤的免疫效果。在这种情况下。GBM患者的免疫应答与临床反应之间的关系[30。76]提示。DC疫苗可通过激活I型T细胞免疫应答使患者受益。这一点的重要性不可低估。经验证明不断地提升I型免疫应答可促进胶质瘤疫苗的效果。因此。确定限制诱发胶质瘤病人的I型T细胞或抗肿瘤效应的细胞和分子水平的因素。对于临床疫苗的改善变得越来越重要。
疫苗的制备。尤其细胞疫苗的制备是一个耗费大量劳力、工艺复杂而又昂贵的个性化过程。很难实现商业化。尽管对于治疗HGG患者而言。这种商业化需求是极其必须的。但是这类患者人数相对于其它癌症来说数量极少。从单纯的临床观点来说。这或许降低了研究机构再次招募受试者进行更大规模的临床试验的可能性。但更高花费的临床试验成为必要。此外。尽管使用肿瘤裂解物作为抗原在之前的研究中已经取得了很好的效果。但在最佳免疫学检测策略在学术界还没有统一的共识。这一关键点适用于所有的DC疫苗临床试验。因为用于评价免疫应答和临床疗效的指标可根据治疗结果。还有根据诸如年龄、甲基化启动子、独立的免疫现象等。通过预测疫苗反应效果[63]的标志分子筛选备选疫苗和/或疫苗协同改善的化疗方案[6。10。30。74]。将会最大程度地扩展疫苗的候选患者人群。
胶质瘤疫苗的另一个挑战。也存在于所有免疫治疗。是针对肿瘤的摧毁、自身免疫性破坏、选择性免疫抵抗、与患者的免疫调节之间的平衡问题。由于许多未知因素的存在。相关的研究被抱有巨大的期望。事实上。恶性胶质瘤本身就频繁表现出肿瘤诱导的免疫抑制特性。因此非常需要研究这种特性如何干扰疫苗的疗效。以此为前提。近期一次疫苗临床试验结果表明。在接种疫苗之前就表现出免疫抑制的病人更有可能表现出了疫苗诱导的免疫应答[30]。相反另一份研究提示。疫苗本身可能引起肿瘤选择性[32]。另外一些研究是需要的。即研究如何抵消免疫抑制。从而将疫苗引起的免疫反应最大化。无论如何。绝大部分已发表的数据都偏向这个观点。以抗原附加细胞/非细胞佐剂免疫接种GBM患者可有效诱导可以检测的免疫应答。部分提高临床效果。
焦点问题：
1．多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种急性致命地、无有效治疗方法的肿瘤。
2．标准的GBM治疗方法具有高毒性、低效和/或有限疗效（极少数患者群体）。急需新型的治疗方法。
3．有些用于治疗GBM的疫苗临床试验已完成并发表。研究表明疫苗治疗能够使大部分患者表现出低毒性和抗肿瘤T细胞的应答。
4．接种疫苗的GBM患者的临床疗效的免疫指标。为规范免疫监测提供一个框架。为非中枢神经系统癌症疫苗的临床试验提供标准。
5．针对GBM
患者的DC疫苗临床试验结果预示。具有较好的临床效果。包括化疗和免疫反应协同作用使肿瘤消退。但仍需要随机临床对照试验的证据。
6．降低疫苗的个性化程度、优化工艺、完善组织结构将提高进一步临床试验的希望。给此类疗法提供更多的机会。
表1：多形性胶质母细胞瘤疫苗试验结果
试验内容
阶段
平均年龄（年）复发率（%）GTR（%）
TTS（months）客观衰退两年生存期参考文献
9名新诊断HGG
I
48.8
0
100
15.6
ND
0
[18]
树突细胞+肿瘤多肽
8名复发型HGG
I
38.4
ND
0
ND
1/8
ND
[19]
树突细胞胶质瘤细胞混合
10名复发型HGG
I/II
46.1
100
ND
39.5
2/10
40.0
[20]
树突细胞+肿瘤裂解物
2名新诊断HGG
I