胶质母细胞瘤及高级别神经胶质瘤疫苗研究进展

II期临床研究

在临床I期试验中多形性胶质母细胞瘤受试者的人数不足以证明免疫接种后确定的效果。以及疾病进展与免疫和临床反应之间的关联性。因此。和其他人类癌症类似。在以DC细胞疫苗免疫GBM患者后。评价临床反应的参数标准一直存在争议。到目前为止。只有两项独立的II期临床试验报告。最近一项I/II期临床试验证实了上述两个II期试验的一项关键的发现。详细讨论如下。

第一个神经胶质瘤疫苗II期临床试验以自体同源肿瘤裂解物作为免疫原负载 DC细胞 [30]。采用实时定量PCR检测34名GBM受试者的细胞因子（IFNγ）的表达量[18。21]。尽管这种方法并不常用于非中枢神经系统肿瘤的疫苗临床试验。但此方法检测所得到的阳性反应结果。证实了与体内免疫后CD8⁺T细胞反应相关[63]。同时也与本试验的受试者的生存时间相关。针对免疫接种后接受化疗的疗效评价。免疫性和临床表征之间的关联性被特异地独立进行研究。已证实早期研究所表明的免疫增加化疗的敏感性这一观点[74]。本研究首次表明。肿瘤疫苗临床试验中免疫性和临床反应之间存在递进式关联性（换言之。免疫反应越强。治疗后生存时间也越长）。这种关联性无疑是研究者期盼的因果关系中最重要的。在其他疫苗试验中。因为缺少了此类关联性的。以致本试验成为近期所有神经胶质瘤疫苗试验中最重要的报道。本试验的平均年龄大约是52岁。因而也成为DC细胞疫苗试验中第一次达到GBM患者平均年龄的试验。

最近一次的II期临床试验由Sampson等报道。该临床试验以之前。Sampson等报道了PEPvIII–KLH免疫接种18名GBM患者。并以17名相匹配患者作为临床效果比较[32]。6名受试者表现出对EGFRvIII的抗体阳性反应。3名受试者产生针对EGFRvIII的迟发型超敏反应（DTH）。但只有一名受试者以上两者反应兼具。无进展生存期和中位生存期分别是20.4个月和31.7个月。6名抗体阳性的受试者的中位生存期为47.7个月。抗体阴性受试者的为22.8个月（p = 0.025。调整年龄因素；Karnofsky 评分标准及MGMT甲基化程度）。3名表现出针对EGFRvIII的迟发型超敏反应的受试者同样具有显著的存活期（p = 0.03。未调整年龄因素）。受试者的平均年龄是52 (29–67) 岁。值得注意的是。11个免疫接种后的肿瘤病样中的10例表现出EGFRvIII表达丢失或减少。强调了疫苗可以选择性结合抗原。导致抗原缺失的肿瘤变异体。

Okada等近期报道22名复发性高级别神经胶质瘤（HGG）患者（其中13名患为GBM患者）的疫苗临床试验。2次淋巴结内注射DC细胞负载人工合成的胶质瘤相关多肽之后。间隔二周。每两周进行一次肌肉内注射polyICLC [76]。分别有10名和9名。总共19名受试者表现出免疫酶联吸附斑点和/或四聚体交叉阳性反应。但其中只有4名受试者以上述两种阳性反应兼具。更重要的是免疫相关的指标可依据αDC1细胞诱导的IL12表达水平和肿瘤进展时间呈现显著的相关性。该临床试验结果证明了早前试验所报道的免疫接种神经胶质瘤患者后存在免疫性临床反应的递进式关联性。大多数已发表的肿瘤疫苗临床试验在基于多种免疫检测基础上免疫性临床反应之间存在定性的相关性。先前发表和讨论过的II期临床试验数据。本次试验独立地证明了免疫性和临床反应之间存在递进式关联性（换言之。免疫反应越强。生存期越长）。迄今为止。此种关联性只存在胶质瘤疫苗试验中。值得注意。尽管第一次试验检测由CD8+T细胞产生的IFNγ。后一次试验检测由DC细胞产生的IL12。两次研究都表明临床结果和I型细胞因子反应存在相关性。此次临床试验中。IL12表达水平和临床结果均不与离体的（ex vivo）T细胞因子产物、患者年龄以及肿瘤类型相关。但却与目前尚未知的某种免疫因子作用相关。尽管精确地确定疫苗临床效果背后的机制还有待进一步研究。我们提出一种合理的假设。即I型细胞因子能够增强临床效果。

疫苗的安全性和耐受性

除了一名患者在肿瘤附近区域反复发作的水肿。以及怀疑对疫苗产生疑似严重过敏而无需治疗的1级脑白质病病例外。初期的疫苗临床试验仅罕见严重负作用。无确定的自身免疫[18–21。24。25。32。68。73。77。78]。当然。反复给患者接种肿瘤细胞导致严重不良事件也有报道[30]。但当停止此类接种。便可在不降低疫苗效果的基础上消除负作用。不同于其他试验。神经胶质瘤疫苗的受试者表现出瞬时局部皮疹。低热和/或流感样症状的低毒性。免疫治疗成为一种极具吸引力的选择。关键在于其他试验具有的更严重的毒性。然而。不间断地使用肿瘤裂解物作为GBM疫苗。肿瘤和正常组织可能具有相似抗原。可构成潜在自身免疫的风险[64]。但事有轻重缓急。疫苗引发的自身免疫的发展需经历数年。其风险已被迫在眉睫的肿瘤治疗所抵消。详情进入