胶质瘤治疗的未来

　　从历史上看，脑瘤的治疗一直被一种虚无主义的感觉所破坏，这与其他类型癌症的结果持续改善形成对比。一旦被诊断为脑转移或恶性神经胶质瘤，病人就会被送回家等死。库欣和贝利在1926年描述了多形性胶质母细胞瘤(GBM):“毫无疑问，正是从这个群体中获得了对整个胶质瘤普遍不利的印象。它不仅是该系列中最大的单一群体……而且同时也是最恶性的群体之一……在五个未手术的病例中，从症状出现起的平均寿命只有3个月，这说明手术治疗者的平均存活期为12个月。”

　　在此后的90年里，新疗法、成像技术的发展以及对中枢神经系统肿瘤生长过程的深入了解，使得治疗中枢神经系统恶性肿瘤的热情日益高涨。放射、立体定向放射外科、化疗药物和新的药物输送技术现在是治疗脑瘤的医疗设备的标准部分。这些疗法是可能的，因为尖端的成像技术和对脑癌的遗传、表观遗传学和分子基础的更好理解。这些努力的结果包括了一些成就，例如绘制了一张GBM的全基因组图谱。

　　尽管大力研究和治疗脑癌，大多数格林巴利综合征患者的临床结果仍然令人沮丧。这一事实可以部分地用肿瘤行为的多样性来解释，如果给予标准的治疗方案，会导致不同的结果。这一现实的第一个明显的例子是发现DNA修复酶MGMT的“沉默”(甲基化)导致新诊断的GBM患者无进展和总生存率的提高，而不管他们接受何种治疗。在这项研究中，接受放射治疗和替莫唑胺(TMZ)化疗的患者往往比历史对照组做得更好。不管MGMT沉默与否，它现在是全世界的标准疗法。不幸的是，没有这种有利的MGMT沉默的患者在这种治疗和没有替代疗法的情况下仍然处于明显的劣势。

　　GBM治疗的其他障碍包括肿瘤异质性和由于血脑屏障造成的给药限制。个性化医学有可能通过识别和利用导致脑癌患者不同结果的不同肿瘤亚型和行为来克服这些障碍。这种新的范式要求在诊断时对肿瘤表型进行评估，从而使治疗能够针对每个患者个体进行。研究涉及干细胞(SCs)、纳米技术和分子医学的新疗法将为脑癌患者提供多种治疗选择。这些令人兴奋的脑肿瘤新治疗策略综述如下。

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　　脑肿瘤干细胞

　　脑肿瘤和干细胞通常在癌症干细胞假说的背景下一起被提及。这一理论认为，单个突变细胞获得无限的增殖潜力并产生肿瘤。专门驱动肿瘤生长的增殖细胞是罕见的，并且具有一些体细胞干细胞性质。与传统的癌症随机模型相反，大多数细胞(子代)对肿瘤生长没有贡献，不能形成继发性肿瘤，并且具有与它们起源的分级细胞相同的遗传异常。因此，干细胞样细胞的稀有群体是肿瘤生长、复发和耐药性的原因，这意味着不加选择地杀死癌细胞可能是治疗癌症的低效和无效的方法。尽管CSC假说的相关性是有争议的，在脑肿瘤中已经鉴定出具有干细胞特征的细胞群。CSC假说已经引导临床研究从传统标准疗法实现的对癌细胞的不加选择的杀伤转向替代疗法，例如适应性疗法。

　　传统的标准治疗采用手术切除、放疗和基于TMZ的化疗相结合的方法[3]导致对肿瘤细胞的不加选择的毒性，以及对患者的不加选择的毒性。使用这种方法，患者被治疗到所谓的最大耐受剂量，试图根除(“治愈”)肿瘤。MTD方法基于诺顿西蒙模型，该模型用数学方法将最有效的治疗描述为在最短时间内尽可能高的剂量。这个模型基于这样的理论，即治疗失败是由于抗性克隆的发展。因此，最大的肿瘤细胞杀伤将阻止这些克隆的发展。不幸的是，这种方法失败了。

　　作为回应，适应性疗法等替代方法正在研究中。适应性疗法不是在临床结核分枝杆菌病中不加区别地杀死癌细胞，而是根据所需的肿瘤反应进行调整。对于适应性治疗，药物剂量/时间的变化不仅取决于临床前肿瘤生长动力学，还取决于临床耐受性和反应。采用这种策略，可以启动一种疗法来减轻肿瘤负担。随着肿瘤大小的减小，剂量逐渐减少。如果肿瘤反弹，则增加剂量，直到达到肿瘤反应。适应性治疗有可能避免选择耐药肿瘤细胞的风险。这种方法是基于这样一种观点，即结核分枝杆菌留下的抗性细胞不再需要与大量“敏感”细胞竞争。因此，这一小部分耐药细胞(CSCs)现在可以不受控制地生长，导致比原发肿瘤更具侵袭性的复发。在异种移植模型中，已发现与MTD治疗的肿瘤相比，适应性策略可导致长期肿瘤控制，MTD治疗的肿瘤在短期控制后表现出显著的增殖。最近，适应性方法已在几个全身性实体瘤中得到临床应用。目前正在临床前试验中对其进行研究，但尚未报道其在人类脑肿瘤中的应用。