2021靶向治疗胶质母细胞瘤研究新进展
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2021靶向治疗胶质母细胞瘤研究新进展,外皮细胞生长因子蛋白激酶III型突变体(epidermalgrowthfactorrecepervariantIII,EGFRvIII),别名ΔEGFR,是近些年发觉的一类仅表述于肿瘤干细胞表层的外皮细胞生长因子蛋白激酶(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的突变体。EGFR是175kD(1D=1u)的跨膜糖蛋白,归属于酪氨酸激酶蛋白激酶大家族。EGFR表述普遍,在各胚层发源的体细胞中都有一定的表述。
2021靶向治疗胶质母细胞瘤研究新进展
EGFR的出现异常表述与诸多肿瘤的产生有关,包含胶质瘤、肺小细胞癌、乳癌、前列腺癌等。EGFRvIII是EGFR最普遍的突然变化方式。现有研究表明:EGFRvIII可根据管控Ras/Raf/MEK/体细胞外调整蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)等转录因子,危害恶性肿瘤的产生和发展趋势,尤其是在恶性肿瘤的放射性治疗(下称放化疗)和有机化学药品治疗(下称放化疗)全过程中,充分发挥相近肇事逃逸的作用。
神经胶质瘤是一种普遍的具备高侵蚀力的肿瘤,神经系统胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是恶变水平最大的种类。其放疗和化疗的实际效果均不是很理想化,手术后经常出现发作。世界各国研究发现:40%~60%的GBM明显表述EGFR,且其突变体方式以EGFRvIII为主导。EGFRvIII根据非蛋白激酶依赖感的本身磷酸化及酪氨酸激酶特异性,创建信号通路调控网,在管控GBM的生长发育、迁移和毛细血管形成层面充分发挥关键功效。
除此之外,EGFRvIII还能根据提高肿瘤干细胞对DNA双解链的恢复工作能力及对吉非替尼和厄洛替尼等癌症药物的耐受性,进一步危害病人的愈后。现对EGFRvIII的最新消息开展阐述,剖析其与众不同的数据信号管控体制,表明其在GBM治疗及愈后层面的功效。
1.EGFRvIII的分子式及分子生物学特点
EGFR遗传基因在人类染色体上坐落于7p1113,长短为115kb,编号野生型EGFR(widetypeepidermalgrowthfactorreceptor,wtEGFR)的氨基酸残基有1186个,在其中羟基端621个碳水化合物为胞外区,该地区含有胱胺酸,是与蛋白激酶融合的关键地区。EGFRvIII在胞外域有2~七个外显子框中缺少,致其第六~273位碳水化合物缺少,因此不具备与外皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)融合的工作能力。
wtEGFR与EGFRvIII在羧基端的结构域完全一致,跨膜区与胞内区各自由23个和542个氨基酸残基组成。EGFR胞内区是其表述酪氨酸激酶特异性、激起中下游转录因子的关键结构域,由3个亚区组成。近膜亚区约有50个碳水化合物,关键包括蛋白激酶C和酪氨酸激酶蛋白激酶(tyrosinekinasereceptor,RTK)/丝裂原活性蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)的功效结构域。
酪氨酸激酶亚区由250个碳水化合物组成,主要是SH1和Src同宗物功效的地区。碳端亚区组成EGFR羧基最尾端,有229个氨基酸残基,除开有SHZ及pTB的融合结构域,也有自磷酸化结构域、转磷酸化结构域、蛋白质激话结构域与蛋白质溶解结构域等。EGFRvIII与wtEGFR同样的胞内区决策了二者存有一同的信号转导通道。
近期有研究发现:EGFRvIII还遭受wtEGFREGFRvIII肝素融合性外皮细胞生长因子(heparinbindingepidermalgrowthfactor,HBEGF)环城路的调整。EGFRvIII的磷酸化及二聚化水平与wtEGFR和HBEGF表述呈相关关系,EGFRvIII的上涨也可以提升wtEGFR的表述抗压强度。这一反馈调节环城路具备提高和变大效用,能够觉得是对EGFRvIII不可以融合配位的一种赔偿体制。
2.EGFRvIII表述水准与胶质瘤等级有关
依据WHO胶质瘤等级分类,GBM归属于IV级,恶变水平最大,占胶质瘤的占比(约1/3)也较大 。
在GBM中,约60%为原发性病案,而其他则由低等级脑肿瘤经恶变转换而成。Yang等科学研究EGFRvIII对中国人胶质瘤愈后的危害,发觉EGFRvIII在WHOII级、III级和IV级胶质瘤中的表述率各自为11.9%(10/84),23.8%(20/84)和59.7%(43/72)。说明胶质瘤等级与EGFRvIII表述水准呈相关关系。
3.EGFRvIII参加的信号通路调控网
1EGFRvIIIPI3KAKT转录因子
磷脂酰肌醇3蛋白激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI3K)蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(proteinserine/threoninekinase,AKT)转录因子是调整肿瘤发生发展趋势的关键通道之一。I型PI3K有IA和IB2个亚型。前面一种由催化反应亚企业P110和调整亚企业P85组成。P110能够立即与Ras融合激话PI3K,而P85则需先与酪氨酸激酶融合导向到细胞质上,再根据集聚P85P110一氧化氮合酶活性PI3K。
EGFRvIII具备配位非依赖感酪氨酸激酶特异性(ligandindependenttyrosinekinaseactivity),可以以自磷酸化的方法激话PI3K,而wtEGFR则需由配位受体激话后才可以与P85的SH2结构域融合。激话后的PI3K进一步磷酸化AKT蛋白质。在表述EGFRvIII的GBM中,83%合拼有栽培基质金属材料胰蛋白酶9(matrixmetalloproteinase9,MMP9)表述的提高。
MMP9归属于蛋白聚糖水解反应胰蛋白酶大家族,关键溶解蛋白聚糖成份和质膜的IV型胶原蛋白,在恶性肿瘤的侵蚀迁移中起关键人物角色。研究表明:EGFRvIII可以明显提高Hedgehog转录因子的表述,后面一种根据PI3K/AKT转录因子诱发MMP2和MMP9参加GBM转移和侵入。除此之外,PI3K/AKT还参加GBM体细胞的油酸新陈代谢方式。在碳水化合物与油酸欠缺的状况下,EGFRvIII可根据PI3K/AKT激话SREBP1/Fas数据信号元器件,上涨密度低蛋白蛋白激酶(lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR),提高油酸的生成。
PI3K/AKT还参加EGFRvIII诱发的辐射源抵御。电磁波辐射(inonzingradiation,IR)是GBM治疗的关键方法之一,关键根据水解及活性氧损害GBM体细胞的DNA。EGFRvIII根据对烃基破裂(DNAdoublestrandbreak,DSB)的合理恢复完成GBM的辐射源抵御。EGFRvIII能提高DNA依赖感蛋白激酶(DNAdependentproteinkinase,catalyticsubunit,DNAPKcs)的表述,后面一种进一步功效于X射线恢复交叉式相辅相成遗传基因(Xrayrepaircrosscomplementinggroup1,XRCC1)蛋白质,危害碱基摘除恢复。
Lammering等根据比照在各自表述EGFRvIII和wtEGFR的GBM体细胞中辐射源诱发的M
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- 更新时间:2021-01-15 13:47:38