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胶质瘤是什么

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组蛋白修饰与胶质瘤的发生发展。

  由于我国经济发展,人民生活水平提高,人口老龄化和环境因素的变化,脑瘤已成为危害我国人民身体健康的十大恶性肿瘤之一,且发病率有上升趋势。神经胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤,在颅内肿瘤中占40%~50%,患者1年生存率在30%左右,5年生存率在5%以下。

  脑胶质瘤呈浸润性生长,与正常脑组织无明显界限,临床上不易完全切除;由于血脑屏障的存在,脑胶质瘤对放疗和化学治疗均不敏感,具有高侵袭、高复发、高致死的“三高”特点。对神经胶质瘤,尤其是高级神经胶质母细胞瘤,目前缺乏有效的治疗方法。对其发病机理进行深入研究,对于寻找新的治疗靶点和新的治疗方法,具有重要的理论和现实意义。表观遗传修饰,如组蛋白修饰,是调节发育和肿瘤(包括胶质瘤)的重要途径。

  利用染色质免疫共沉淀结合基因序列分析发现,表皮生长因子受体的组成型活性突变体EGFRⅧ(2~7外显子缺失)高表达的胶质瘤细胞通过促进组蛋白H3赖氨酸甲基化(H3K4me1)和乙酰化(H3K27ac),特异地提高了SOX9和FOXG1转录因子应答的增强子活性,从而提高下游基因的表达,导致胶质瘤的恶性增殖和侵袭。胶质瘤细胞在营养限制下激活AKT,并稳定组蛋白H4乙酰化(AcH4)水平。

  对胶质瘤化疗药替莫唑胺的抗药性研究也表明,甲基转移酶MGMT表达的升高与组蛋白H3赖氨酸乙酰化(H3K9ac)的升高、组蛋白3甲基化(H3K9me2)的降低有相关关系。但组蛋白乙酰化调节胶质瘤发生发展的机制尚不清楚。前期研究发现,胶质瘤的增殖和胶质瘤干细胞的干性维持受多种信号途径的调节。

  高活性的EGFR促进胶质瘤细胞膜受体蛋白DCBLD2与TRAF6结合,泛素化激活AKT的活性,促进胶质瘤细胞增殖并维持胶质瘤干细胞的干性。对血小板生长因子受体PDGFRA高表达的胶质瘤患者标本,PDGFRA能激活SRC,增强鸟苷酸交换因子DOCK180的磷酸化作用和活性,促进RAC1激活,促进胶质瘤细胞迁移和侵袭。同时,PDGFRA还可调节胶质瘤细胞上皮细胞转化及肿瘤干细胞的干性维持。

  近来,我们揭示了组蛋白乙酰化修饰通过调控癌基因转录而诱导胶质瘤增殖的新机制,以保持肿瘤干细胞的干性。采用基因转染、免疫印迹、RNASeq、ChIPSeq等技术,对EGFR及其胶质瘤中常见突变体EGFRⅧ的活化特异上调组蛋白Ⅲ的23位赖氨酸乙酰化水平(H3K23ac)进行了研究。三基序家族蛋白TRIM24与染色质结合,H3K23乙酰化水平增高,而TRIM24与H3K23ac的结合则依赖于其C端的溴结构域。以TRIM24为转录因子共激活子,通过其N端三基序结构与STAT3细胞核结合,稳定激活STAT3的转录活性,调节下游途径的激活,导致胶质瘤恶性增殖。

  用本实验室从临床来源获得的神经胶质瘤干细胞系进一步研究发现,EGFR升高的H3K23乙酰化反应在胶质瘤干细胞保持干燥方面也有重要作用。通过抑制TRIM24的表达或与H3K23ac的结合,可显著抑制由EGFR/H3K23ac调节的STAT3的转录活性,并可抑制胶质瘤干细胞的扩增和干性维持。在临床标本中进一步分析发现,EGFR磷酸化、TRIM24和STAT3磷酸化的变化是同步的。EGFR高磷酸化、TRIM24高表达和STAT3高磷酸化的胶质瘤预后较差。本研究阐明了组蛋白乙酰化在胶质瘤发生发展中的表观遗传调控机制。与此同时,研究发现TRIM24不仅可作为一个潜在的临床诊断指标,也可作为EGFR高扩、高突变的肿瘤治疗靶点。由TRIM24调控的22组基因有望为临床上预测胶质瘤发展提供新途径。

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  • 更新时间:2021-02-26 14:44:45
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