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胶质瘤是什么

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ACK1参与调节 AR磷酸化在胶质瘤中的作用。

  胶质瘤是最常见的脑肿瘤,病理上可分为低级(WHOI和二级)和高级(世界卫生组织三级和四级)。对于高级别胶质瘤,预后较差,中位生存期仅为14.6个月。大量研究表明,AR在胶质瘤的发生发展中起着重要作用。酪氨酸激酶ACK1可以调节AR磷酸化,参与各种肿瘤的发生和发展。接下来我们就ACK1调节AR磷酸化在胶质瘤发生发展中的相关机制进行综述,为胶质瘤的进一步诊断和治疗提供依据。

  AR和胶质瘤。

  手术切除是胶质瘤的主要治疗方法。最近的研究表明,胶质瘤患者的血清睾酮水平明显高于正常人,而术后睾酮水平明显下降。研究表明,血清睾酮水平降低可能与胶质瘤切除有关,睾酮水平升高可能与胶质瘤的发生有关。研究发现,在胶质瘤细胞系的培养基中加入生理浓度的睾酮可以促进肿瘤细胞的增殖。先前的研究也表明类固醇激素在大脑发育和分化中起着关键作用。其中雄激素通过结合AR实现其功能。

  发现胶质瘤组织中睾酮合成的关键酶CYP17A1和AR的表达明显高于正常脑组织,并与病理分级有关。胶质瘤细胞中转化生长因子β受体信号通过激活转化生长因子β1抑制细胞生长,促进细胞凋亡。而AR活性配体5α二氢睾酮(DHT)能显著降低TGFβ1对胶质瘤细胞生长和凋亡的影响,说明AR信号通路能抑制TGFβ受体信号,促进胶质瘤癌基因表达。动物模型研究还发现,雄性裸鼠的生长速度明显快于雌性裸鼠。大量研究结果表明,AR在胶质瘤的发生发展中起着重要作用。

  AR的生物学特性

  AR是一种激素诱导的DNA结合转录因子,由四个结构域组成:N端转录激活区(NTD)、DNA结合区(DBD)、铰链区和配体结合区(LBD)。人AR基因包含8个外显子和7个内含子,位于X染色体(XQ1212),全长约90kb。在rake基因的调控区,配体激活的AR与DNA序列上的雄激素应答元件结合,进而调控rake基因的表达。

  AR在多种细胞类型中表达,雄激素/雄激素受体信号轴参与调节各种肿瘤的发生和发展。雄激素/雄激素受体信号轴参与肿瘤的机制一般包括:参与PI3K/Akt和EGFR信号通路促进细胞增殖;抑制TGFβ和βActenin途径促进细胞生长;参与FOXA1/2信号通路,调节细胞增殖、分化和周期;调节端粒酶活性影响细胞凋亡等。AR还参与原癌基因和抑癌基因的调控,影响肿瘤细胞的生物活性。

  酪氨酸激酶ACK1的生物学功能。

  ACK1是一种酪氨酸激酶,位于Cdc42的下游。它功能强大,在调节细胞增殖、运动和细胞分裂周期中发挥重要作用。ACK1蛋白分子的基本结构包括酪氨酸激酶催化结构域、SH3结构域、Cdc42作用结构域(CRIB)和富含脯氨酸的羧基末端。ACK1可以与一系列蛋白质结合,如PI30cas、Db1、Nck、Grb2、SH3PX1、Hck和HSH2等。,从而被酪氨酸磷酸化激活。ACK1催化底物蛋白磷酸化,但也受多种信号调节,如整合素、EGF、PDGF、胰岛素、M受体甚至温度变化。ACK1经历酪氨酸磷酸化,其活性增加。

  发现ACK1在人前列腺癌、乳腺癌和胶质瘤中高表达,介导细胞增殖和分化,抑制细胞凋亡。ACK1基因在肿瘤组织中的扩增和过表达也与预后不良和肿瘤细胞的侵袭和迁移密切相关。活化的ACK1能促进体内肿瘤细胞的增殖。自发现以来,可以通过释放RTK激活的控制、基因扩增和体细胞错义突变三种机制证实ACK1的异常激活导致其肿瘤发生。

  ACK1调节胶质瘤细胞中AR信号通路的作用。

ACK1参与调节 AR磷酸化在胶质瘤中的作用。

  有研究指出ACK1参与了多种肿瘤的发生和发展。在前列腺癌中,ACK1通过下调肿瘤抑制基因Wwox来促进肿瘤增殖。雷等指出,ACK1的过表达影响肝细胞癌的转移和预后。最近的研究表明,激活的ACK1可以通过诱导PDGF来激活AKT信号通路,从而促进胶质瘤细胞的发育。表皮生长因子和PDGF的过度扩增或异常突变也会影响胶质瘤细胞的增殖和侵袭。

  先前的研究也表明,AR是激素依赖性肿瘤生长的关键调节因子,AR在胶质瘤的进展中起着重要作用。以上研究提示酪氨酸激酶ACK1和AR之间可能存在影响胶质瘤发生发展的机制。根据质谱分析,酪氨酸激酶ACK1可以引起AR的两个不同位点(Tyr267和Tyr363)的磷酸化,这一点被后续的磷酸化抗体实验进一步证实。在前列腺癌的研究中,发现癌细胞经EGF、神经营养因子、GAS6等配体处理后,ACK1被激活,同时也引起AR酪氨酸磷酸化。ACK1在反式激活域调节AR磷酸化,促进AR的雄激素非依赖性转录激活。进一步研究发现,去势小鼠注射ACK1激活细胞后出现AR突变和激活的ACK1共表达,不仅形成雄激素依赖性肿瘤,而且加速肿瘤生长。胶质瘤细胞可能通过劫持ACK1癌基因的活性而引起AR磷酸化,从而导致AR调节基因的转录激活,提示潜在的胶质瘤正在向治疗的分子耙点耙去。

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  • 更新时间:2021-02-26 14:47:37
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