胶质瘤治疗中新兴的微管靶标

所属栏目：胶质瘤化疗发布时间：2020-12-10 17:28:08

　　到目前为止，弥漫性胶质瘤和胶质母细胞瘤的基因组学和表观基因组学的主要进展还没有转化为有效的治疗，因此必须寻求替代治疗方法来治疗这些具有挑战性的肿瘤。这篇综述文章的主题是关于微管在癌症中的应用以及基于微管的治疗高级胶质瘤的新策略的发展。讨论了有丝分裂下的微管细胞骨架的细胞、分子和药理学方面，以及与参与细胞周期进展、细胞定向迁移和肿瘤侵袭的其他细胞伙伴的相互作用。重点研究:(1)与肿瘤缺氧微环境和微管动态不稳定相关的生存因子小管蛋白的异常过表达;(2)筒形管蛋白的异位过表达，除了传统的微管成核蛋白外，最近又作为一种与癌基因和激酶相互作用的转录因子出现;(3)微管切断atp酶spastin及其在胶质母细胞瘤细胞运动中的新作用;以及(4)微管蛋白翻译后修饰在微管与马达蛋白相互作用中的调节作用。具体的抗肿瘤策略讨论包括下调靶向分子，以实现敏化效果，目前使用的主流疗法。还研究了新一类小管蛋白结合剂和atp酶抑制剂的潜在作用。理解支撑胶质瘤肿瘤发生和耐药的微管不同行为的细胞和分子机制是发现新分子靶点的关键，这将从根本上改变弥漫性高级别胶质瘤患者的预后前景。

胶质瘤治疗

　　最近的证据表明，在人胶质母细胞瘤细胞系U87vIII中，嗜利米3 微管蛋白的表达有助于dna损伤剂替莫唑胺(目前是胶质母细胞瘤的一线治疗药物)和小管蛋白结合剂epothilone B和紫杉醇的耐药性。在胶质母细胞瘤细胞中抑制托 3 微管蛋白增加了对这些药物的敏感性。在本综述中描述的其他感兴趣的微管蛋白编码基因沉默后，可能会产生类似的致敏作用。spastin microtubulesevering蛋白质,例如,损耗的在胶质母细胞瘤细胞体外抑制肿瘤细胞活性,可能协同化疗药物目前用于治疗胶质母细胞瘤,抑制扩散,也可以加强与其他食品和药物管理局批准了抗癌药物。一种方法是通过与放射治疗和化疗(替莫唑胺和顺铂)以及其他微管作用化合物联合使用特异性靶向分子下调的抗肿瘤作用。另一个实验性的治疗方法是阐明稍后通知的敏感影响特定的类或其他化合物,如atp酶抑制剂,通过双或多个沉默打击针对其余联合抑制作用对神经胶质瘤细胞的生长和迁移体外和体内还在临床前模型(原位异种移植)。

　　末端结合蛋白作为胶质母细胞瘤的治疗靶点微管稳定蛋白末端结合蛋白1 (EB1)和ATIP3在癌症靶向治疗中的作用已经在其他地方进行了综述。19266267 EB1微管(þ)端colocalizes结合蛋白,与细胞质和纺锤体微管分别在间期和有丝分裂细胞,有效地充当消极的微管稳定的抑制剂。EB1通过促进稳定的去酪氨酸微管的产生，促进肿瘤细胞迁移。ATIP3是另一种有效的微管稳定蛋白，其缺失可增加微管的动态。 ATIP3是乳腺癌总体生存率的预后标志物，在转移瘤中ATIP3水平低与患者生存率降低相关。从功能上看，ATIP3介导细胞运动和定向，并影响转移灶的数量和大小。在胶质瘤中，EB1的表达和亚细胞分布受TBAs的作用影响。以前的研究已经表明patupilone (epothilone B)在noncytotoxic浓度抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移诱导微管灾难,导致减少EB1积累和其它微管(þ)端跟踪蛋白质在微管(þ)结束没有显著影响微管增长率或其他不稳定微管的动态参数。Vinflunine，一种长春生物碱家族的微管靶向药物，通过增加微管动力学和抑制微管靶向粘附位点来发挥其抗血管生成或抗肿瘤活性。这样的效果与减少EB1彗星长度在微管(þ)结束,抑制细胞迁移。因此，vinflunine通过改变EB1彗星长度和去酪氨酸再酪氨酸化周期来抑制内皮细胞迁移。这些数据表明EB蛋白可能是臭名昭著的侵袭性弥漫性胶质瘤和胶质母细胞瘤治疗的另一个潜在靶点。

　　参考文献:Doi:10.1016 / j.spen.2015.03.009

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