应用ED-B抗体进行胶质瘤放射治疗

　　神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发恶性肿瘤，约占中枢神经肿瘤的60%，具有侵袭性强，复发，预后不良等特点。在胶质瘤发生、发展、侵袭、迁移等一系列生物学过程中，新生血管系统起着重要作用，抗血管治疗一直是胶质瘤研究的重点和热点。

　　附加结构域B能在正常组织不表达的情况下表达于特定脑肿瘤新生血管区域，这种小分子物质及其抗体对胶质瘤新生血管有重要的临床应用价值，因此，EDB可以为胶质瘤的诊断和治疗寻找有效的血管靶点。

　　标准血管壁基膜主要由层粘连蛋白、胶原纤维、蛋白聚糖和纤维连接蛋白(FN)等分子组成，其中FN是一种糖蛋白，由两个亚基组成，结构相似，相对分子质量约为250kDa，分子结构复杂。其作用机制与整合素相互作用，影响细胞的生长、分化和运动。

　　在FN的premRNA剪切位点上有3个功能区，即V型、EDA型和EDB型，其选择性剪切可以产生至少20多种变异，其中III型FN的一部分具有EDB型变异，后者具有91个氨基酸，通过一个外显子编码，并可以由成纤维细胞、血管内皮细胞、基质细胞和各种癌细胞(包括胶质瘤)产生。

　　EDB在正常组织中一般不表达，但在新生血管生成、肿瘤形成、组织纤维化、细胞迁移和修复过程中表达显著增加。EDB能保持单个整合素结合位点的完整性，有利于与细胞表面受体的结合，在血管生成等方面具有重要作用。在脊椎动物中，EDB氨基酸序列高度一致，同时敲除EDA和EDB外显子，可导致多种心血管疾病，对小鼠有胚胎致死作用。

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　　神经胶质瘤的发生机制

　　因此，EDB在胶质瘤血管中的表达具有较高的特异性，已成为血管胶质瘤的研究热点。用BC1、IST6和IST4单抗分别特异性识别脑肿瘤中EDB+FN(EDB表达阳性)、BFN(EDB表达阴性)及各种FN，以明确EDB在脑肿瘤中的分布特征，染色结果表明EDB主要存在于肿瘤及新生血管。从理论上讲，胶质瘤级别越高，肿瘤新生血管EDB的含量越高，单抗BC1在临床上可以用来辅助诊断，预测胶质瘤级别是否复发。

　　应用EDB抗体诊断胶质瘤。

　　辅助诊断抗体BC1：抗体BC1不直接与EDB结合，而是特异性地识别EDB邻近的抗原表位。BC1检测结果表明，胶质瘤周长较好，99mTcBC1摄入量与EDB表达呈较好的相关性。应用99mTcBC1对胶质瘤的富集特征进行血管生成和肿块大小的评价，为临床MRI、SPECT、PET等影像学检查提供肿瘤定位信息。

　　L19在胶质瘤诊断中的作用：EDB抗体在高、低水平的胶质瘤鉴别诊断中同样具有优势。L19是一种人工产生的单链重组抗体，利用了L19与EDB特异性结合的特点，推测了L19血管生成指数与胶质瘤分级的相关性。由于其无侵袭性，与胶质瘤的相关性较高，弥补了临床上胶质瘤组织活检容易引起颅内出血等缺点，因此L19抗体对胶质瘤的鉴别诊断有很好的前景。很多低级星形细胞瘤(BFN阴性)可发展为间变性星形细胞瘤(BFN阳性)，临床上通过放射性标记L19进行免疫追踪，可以判断胶质瘤的恶性进展。

　　安蒂卡林斯是一种可与EDB特异性结合的人工重组非免疫球蛋白结合蛋白，它可分为3种：N7A,N7E和N9B，可用于胶质瘤的诊断和鉴别诊断。安泰西林具有良好的组织渗透性，可协调半衰期，稳定性好(耐温度为70℃)，分子量小，制备容易。染色区主要集中在胶质瘤血管周围，在肿瘤起源处特异地表达内皮细胞，这表明Anticalins预测胶质瘤新生血管表达的有效性和准确性。其原因可能是高级别胶质瘤血供较丰富，血管内皮分化较少。星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的临床表现，有时难以区分，如血管性、丝裂性、组织坏死等，而Anticalins可以作为诊断和鉴别胶质母细胞瘤的有力手段。

　　应用EDB抗体进行胶质瘤放射治疗。

　　放疗是胶质瘤治疗的重要环节，应准确、均匀地给予肿瘤治疗剂量，尽可能地保证周围正常组织不受射线损伤，减少并发症。但是，临床往往因为对肿瘤的评价不充分、组织敏感性不同等原因，导致放射治疗无法达到预期的效果。为了更好地掌握生物在放射物质体内的分布，克服局部血供有限、组织间高压、抗体吸收等困难，以及评估放射剂量和改善放射治疗效果，同位素抗体标记正在逐渐被人们所接受。由于EDB抗体的选择性识别，EDB抗体成为肿瘤放疗的有效辅助手段。

　　放射治疗中L19的作用：EDB抗体的分类根据制备技术不同而不同。L19是一种与EDB具有亚纳摩尔单位亲和性的单链抗体片段，可分为3类：二聚体单链抗体(~50kDa)、小免疫蛋白(SIP,~80kDa)和免疫球蛋白G1(IgG1,~150kDa)。在畸胎瘤实验中，BERNDORFF等3种抗体分别用131I和90Y同位素进行标记，结果表明131I标记的SIP放射治疗效果更好、更安全。

　　应用放射性同位素治疗脑胶质瘤，其放射性脑坏死的发生率较高，并可发生头皮坏死、植入术等并发症。反观目前胶质瘤放疗中的上述缺点，抗体标记、生物剂量分布和毒副作用的精确量化值得借鉴。可特异性与肿瘤细胞内相关抗原结合的放射性同位素单克隆抗体，通过放射性同位素衰变释放出β射线或Auger电子，使染色体断裂并以杀伤肿瘤细胞为目标。

　　用抗EDB抗体小分子免疫蛋白(L19)131I(SPAETH)与正常对照组比较，评价放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIP)对胶质瘤的治疗效果，发现131I标记的L19(RIP)在胶质瘤辅助治疗方面，相对于传统RIP具有更好的应用前景。L19的分子稳定性、特异性靶向识别新生血管、肿瘤区域放疗药物浓度高、副作用小等可能与其密切相关。

　　在放射治疗中BsAb的作用：EDB双特异性抗体(AP39xm679,bsMAb)比小分子免疫蛋白(L19)在胶质瘤治疗中更具优势。它能使作用细胞转变为胶质瘤细胞，从而在非MHC抑制下增强肿瘤杀伤作用。另外，BsAb不仅在治疗药物和靶点之间提供了有效的连接，而且还可以同时阻断肿瘤发生的双重信号途径，因为它具有稳定、高表达、高溶解度、较长时间在肿瘤组织中滞留、较快的血浆清除速度等优点，逐渐进入了科研工作者的视野。

　　应用EDB抗体进行胶质瘤化疗。

　　随着EDB在新生血管内皮细胞和胶质瘤细胞中的特异性表达，成为化疗领域的一个新的研究热点。像GU这样与EDB具有纳米亲和力的设计APTEDB，可以靶向锚定胶质瘤细胞和新生血管，具有抑制胶质瘤血管生成和杀死肿瘤细胞的双重作用，细胞APTEDB内化程度越高，抗增殖能力越强，且无明显毒性作用，克服了以往化疗药物的高陪化率，为胶质瘤化疗提供了新的思路。而APTEDB对胶质瘤的异质性、血脑脊液屏障的开放性、抗化疗药物的产生及联合用药的效果了解甚少，值得深入研究。

　　应用EDB抗体和分子靶向药物治疗胶质瘤。

　　分子靶向药物治疗神经胶质瘤是今后达到临床治愈目的的可行方法之一。细胞因子如IL2,TNFα与胶质瘤的增殖和侵袭关系密切。