耐药性癫痫定义及危险因素

　　【耐药性癫痫定义及危险因素】

　　关于抗药性癫痫，国际抗癫痫联盟最近提出了公认定义，包括两个层次。第一层提供评估疗效的方法，分为有效、失败和不确定三类。第二个层次根据第一个层次的分类标准，将耐药性癫痫定义为适当的抗癫痫药物，合理、充分的治疗(单一或联合药物)后，结果失败的癫痫。预示耐药性的风险因素包括病程初期癫痫频繁发作和明确的原因(通常是器质性病变)，特别是海马硬化。

　　【耐药性癫痫发病机制假说】

　　根据病因和药物作用目标，耐药性的机制也多种多样。看来年龄也有关系，老年人的治愈率通常会更高。主要的耐药机制大致分为以下几类，但还没有得到儿童患者的确认。

　　1.药物无法达到作用目标。也就是说，运输体学说认为癫痫炉的逆浓度梯度使物质从细胞内排出的外排运输体的过度表现引起了耐药性现象。例如，脑内毛细血管内皮细胞的P糖蛋白，将细胞内外源性物质泵返回血管腔，保证脑屏障的完整性，减少脑内药物的沉积。研究表明，耐药性癫痫患者脑内P糖蛋白和其他外排运输体的表现上升。但是，P糖蛋白排出药物的作用能达到耐药性吗？这一直是一个有争议的问题，也是这个假货难以接受的重要原因。

　　2.药物作用目标的变化:目标假说认为细胞抗癫痫药物作用目标的变化会降低患者对治疗的敏感性。研究发现，在抗卡巴西平颞叶癫痫患者脑中，卡马西平无法阻断海马齿状颗粒细胞中的快速钠电流，这可能是因为代码神经元钠离子通道的α2亚基的SCN2A基因多态性使机体对作用于钠离子通道的药物产生了耐药性！但是，这些变化一定能减弱以这些受体为目标的抗癫痫药物的作用吗？通过什么样的机制呢？这些悬而未决的问题成为限制该学说发展的一大软肋。它不能解释为什么一些患者对各种药物有不同机制的耐药性。

　　3.药物与真正的目标失之交臂:现有抗癫痫药物多用于控制癫痫症状，但真正作用于癫痫的发病机制较少。例如，在一些癫痫病人的大脑中，发现了许多与神经元相关的兴奋和抑制的离子通道和受体自身抗体，一般的抗癫痫药物对这些病人通常不起作用，免疫治疗可能有效，但尚未定论。关于癫痫的发病机制，线粒体氧化供给异常，神经元和神经胶质细胞之间通过间隙连接的电耦等，这些假说引导着未来药物的发展道路。

　　【耐药性癫痫治疗原则】

　　1.假性耐药性以外:假性耐药性是指癫痫的潜在病因未得到正确治疗而无法控制症状的现象，在确定为耐药性之前必须排除这种情况。许多原因导致这种现象，其中最常见的是迷路神经性晕厥、心律不规则、代谢障碍、发作性症状的神经系统疾病(一次性缺血发作和偏头痛)等，可能会出现癫痫等。精神因素引起的耐药性癫痫也不少见。另外，对药物的药理特性、药代动力学特征、临床适应症的认识不足或药物剂量不当，假性抗药物的发生，苯妥英、卡马西平、加巴喷雾、奥卡西平、氨己烯酸、硫加宾、普加巴林会加重失神发作和肌肉痉挛发作。生活方式和行为习惯也有影响。例如，患者的依赖性差，酗酒，吸毒，睡眠剥夺，压力过大等。

　　2.一般治疗:一旦确定为耐药性癫痫，应制定合理的个人治疗方案。需要通知患者在治疗初期，可能不会完全缓解癫痫缓解，癫痫发作时可能有意外死亡的风险；适当的预防措施也是必不可少的，例如夜间监控；另外，一些症状经常伴随着抗药性癫痫发作，如焦虑、抑郁、认知、记忆障碍等，医生必须识别这些症状，给予正确的治疗；必要时，还可以采取手术等非药物治疗方案。值得注意的是，新格兰杂志的附录提供了详细的诊疗流程图。

　　3.联合治疗:林林总总的抗癫痫联合药物方案令人眼花缭乱，要有力证明某个方案的效果不容易。推荐的是丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗部分发作和全身发作(三级证据)、丙戊酸盐联合拉莫三嗪治疗失神发作(四级证据)和拉莫三嗪联合拉莫三嗪联合拉莫三嗪治疗多种癫痫类型(四级证据)。目前推荐的战略是联合不同作用机制的药物。动物实验证明，联合应用作用机制相同的两种药物，其疗效不及作用机制不同的两种药物。据学者介绍，两种钠离子通道阻滞剂的治疗效果不好，但Deckers等学者发现钠离子通道阻滞剂与GABA相结合的药物似乎有很好的治疗效果。另外，连接两种钠离子通道阻滞剂，出现眩晕、复视、共济失调等神经毒性的可能性很高。

　　4.药物治疗的新进展:近两年来，两种新型钠离子通道阻滞剂、拉科酰胺(美国和欧洲)和eslicarbazepine(欧洲)被认可用于成人部分发作性癫痫的治疗，卢非酰胺对婴幼儿和儿童的LennnoxGastaut综合征有效，氨己烯酸在美国被认可用于成人复杂部分发作的辅助治疗和1月至2岁幼儿的婴儿痉挛症的治疗，欧洲被认可二氧庚醇用于Dravets综合征的瑞替加滨，钾离子通道开放剂最近被美国和欧洲成人部分发作为痉挛症的辅助治疗。还有三期临床试验中的药物，如brivaracetam、perampanel等。

　　5.非药物治疗:既然药物治疗效果不好，为什么不选择其他治疗方法呢？例如，例如:

　　1)手术:如果患者被诊断为耐药性癫痫，必须尽早评价能否进行手术治疗。特别是一侧海马硬化或其他可切除炉灶的患者。手术方式多种多样，常见的有前颞叶切除术、病灶切除术(胶质瘤、血管畸形等病灶)。即使MRI没有发现明显的病灶，如果功能影像学提示异常，也可以进行手术切除。

　　2)休息治疗:如果不能切除癫痫炉，也可以切断癫痫样放电的重要传播途径，即休息治疗。例如，老茧切除术、多处软脑膜下横线为切除术、半球切除术或功能性半球切除术等。

　　3)迷路神经刺激器:将脉冲发生器放入上胸，通过向迷路神经放电控制癫痫的方法已成为12岁以上患者耐药性部分发作性癫痫的辅助治疗方法。

　　4.生酮饮食:用于儿童耐药性癫痫，似乎对所有类型都有效。

　　【耐药性癫痫新兴治疗方法】

　　治疗耐药性癫痫的技术蓬勃发展，许多新兴方法浮出水面。目前成熟的包括高科技颅内外装置。例如，通过向双侧丘脑前核发送代码的电流信号来控制癫痫的颅内装置，被FDA认可推荐的另一个临床试验中的另一个设备可以检测到脑内的癫痫样本放电，向放电炉发送电刺激，中断炉子的异常电活动。还有一些不太成熟的技术，比如立体定向放疗、干细胞治疗、基因治疗等，也是非常有前途的。

　　【耐药性癫痫补充和替代疗法】

　　补充和替代疗法包括西医范畴以外的一系列医疗理论、措施、药品等。无论是否出于治疗癫痫的目的，这些疗法在癫痫患者中得到了广泛的应用，但是到目前为止，还没有力的证据证明它们对癫痫有效。相反，一些天然药品甚至对癫痫患者有害。例如，用于增强认知功能的银杏叶具有肝药酶诱导作用，血中苯妥英和丙戊酸浓度下降，癫痫恶化。广泛用于缓解抑郁症状的圣约翰草也不例外。但是，一般来说，一些天然药物在动物实验中表现出抗癫痫功能，但进入临床还有很长的路要走。