针对脑肿瘤中表皮生长因子受体的分子显像剂研究进展

　　外皮细胞生长因子蛋白激酶（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）是一种糖蛋白，属酪氨酸激酶型蛋白激酶，是ErbB蛋白激酶大家族组员。细胞生长因子融合至其胞外结构域，造成胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，EGFR被激话并运行转录因子[Ras/丝裂原活性蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3蛋白激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）]，造成 DNA基因表达提升，进而充分发挥抗细胞坏死、毛细血管形成和细胞的增殖的功效。EGFR基因坐落于花了7天时间性染色体断手上（7p12），编号相对性分子质量为170000的糖蛋白，包含含有胱胺酸的胞外结构域（外显子1~16）、具备酪氨酸激酶特异性的胞内结构域（外显子18~28）和跨膜调整结构域（外显子17）。

　　全部头颈部肿瘤均随着EGFR过多表述，次之是胰腺肿瘤、肾细胞癌、肠癌、乳癌、卵巢疾病、前列腺肿瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌和恶变胶质瘤等。EGFR基因增加、重新排列和突然变化造成 的EGFR蛋白质过多表述是继发性胶原纤维母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中最普遍的遗传变异，常见于约40%的继发性GBM。63%~75%EGFR蛋白质过多表述的GBM中可发觉EGFR基因重新排列，造成 恶性肿瘤中表述野生型EGFR与突变型EGFR。

　　现阶段，基本恶性肿瘤分子结构病理生理学检验方式需对手术治疗摘除的恶性肿瘤标本采集开展检验。但针对恶性肿瘤部位较深或恶性肿瘤呈弥漫型生长发育而没法摘除的病案，只有借助穿刺活检。殊不知，因为恶性肿瘤的异方差性，对穿刺活检获得的标本采集开展分子结构病理生理学检验通常不可以体现全部恶性肿瘤的分子结构特点；除此之外，针对这些因恶性肿瘤坐落于大毛细血管旁、脊髓、基底节区或中脑深层或本身存有比较严重系统化病症而没法承受摘除或穿刺手术的病案，因为没法得到恶性肿瘤标本采集，没法用基本分子结构病理生理学方式检验恶性肿瘤的分子结构特点。

　　因而，PET等影像诊断方式尤其是近些年出現的分子结构影像诊断方式，因其微创、可反复、非特异高且能表明恶性肿瘤总体标识表述状况等优势，变成检验和全方位剖析恶性肿瘤分子结构病理生理学特点、挑选靶向治疗性药物的有效途径。尽管同为放射性同位素显象，与SPECT对比，PET具备高些的敏感度、更强的空间分辨率及更精确的体容定量分析测量。PET/CT显像依靠放射性同位素，故依据EGFR的细胞生物学特点，造成了两大类显像剂。

　　（1）核素标识的酪氨酸激酶缓聚剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）：EGFR小分子水缓聚剂标识显象关键运用喹唑啉大家族化合物。喹唑啉类能竞争融合EGFR胞内区的ATP融合结构域，一部分可做为EGFR靶向治疗治疗药品，已取得成功用以临床医学（如吉非替尼、厄洛替尼等）。这类显影剂关键以治疗恶性肿瘤的4苯胺喹唑啉化学物质为基本，用核素标识，根据与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域融合显象来提醒恶性肿瘤中EGFR表述。但核素标识的TKI显影剂无非特异，没法非特异地与表述特定燃气表的恶性肿瘤融合，如外皮细胞生长因子蛋白激酶Ⅲ型突然变化（epithelialgrowthfactorreceptorvariantⅢ，EGFRvⅢ）。

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　　（2）核素标识的单抗（通称替尼）：核素标识的EGFR抗体和EGF显像剂仅能鉴别并融合EGFR胞外区，不可以合理鉴别EGFR胞内区酪氨酸激酶特异性转变，针对由EGFR基因突然变化所导致的酪氨酸激酶特异性提升则没法检验。其摄入与恶性肿瘤表述EGFRvⅢ的成分密不可分有关，变成非常好的检验恶性肿瘤中EGFRvⅢ表述的微创检验方式。但标识EGFR抗体和EGF还可与胞外分散EGFR开展非特异性融合，造成 非特异性显象，进而危害結果的非特异。

　　1.EGFRTKI显象

　　最开始标识的EGFRTKI显像剂是11CPD153035，关键运用于非小细胞肺癌。在胶质瘤病人中，其放射性物质摄入水平与EGFR表述有关。在这个基础上，为得到更强的显象品质，依次开发设计出18FML01、11CML03等。该系列产品药品尽管在体外实验中表明出优良的融合率，但在身体PET科学研究中恶性肿瘤摄入仍较少，可能是核素药物半衰期过短导致的。为摆脱这一缺陷，试着改成124I标识的EGFRTKI，还进一步开发设计了新一代11C/18FML04，表明出更强的可靠性。

　　另一系列的EGFRTKI为吗啉代124IIPQA（morpholino124IIPQA），在胶质瘤EGFRvⅢ突然变化和非小细胞肺癌有关细胞株中表明高新陈代谢。但该显像剂为肝部代谢，对表明肝迁移灶有非常大缺点。

　　11C/18F标识的吉非替尼在身体PET/CT显象中，因为肝部消除太快而造成 恶性肿瘤不摄入。该显像剂对EGFR恶性肿瘤非特异摄入的缺陷使其不宜用以非侵蚀性评定恶性肿瘤病人EGFR情况，但可做为PET评定吉非替尼药动学的有益专用工具。

　　11C厄洛替尼用以点评厄洛替尼治疗的功效。体外实验表明对非小细胞肺癌有关细胞株呈阳性主要表现，与EGFR表述有关。现阶段已在非小细胞肺癌病人显象，并创建了定性分析方法学。体外实验还发觉，11C厄洛替尼对胶质瘤有关细胞株也表明出显象优点，具备发展趋势为临床医学运用显像剂的使用价值。

　　2.EGFR抗体显象

　　西妥昔单抗（cetuximab）是最开始运用于临床医学的对于EGFR的替尼，也最开始发展趋势为核素显像剂。2005年，89Zr西妥昔单抗最先用以表明90Y和177Lu标识西妥昔单抗的药品遍布以及与蛋白激酶的融合状况，并不是做为恶性肿瘤显像剂。Cai等最先报导64CuDOTA西妥昔单抗可做为潜在性的PET显像剂，因在肝部中高新陈代谢，不宜用以肝迁移灶的表明。该类药在身体的可靠性仍是危害显象品质的关键要素，因此新的化学交联抗氧化剂已经产品研发中，如64CuCBTE1K1PPEG4click西妥昔单抗，表明出高些的肾清除率和恶性肿瘤/本底比率。

　　将EGFR的纯天然配位经核素标识后做成一类显像剂，开发设计出68GaDOTAhEGF，根据microPET/CT可在小白鼠身体开展恶性肿瘤显象，但并未有运用于身体的报导。

　　直肠癌治疗药品帕尼替尼（panitumumab），是第一个彻底人源化替尼。近期用89Zr标识帕尼替尼，体外实验結果适用身体运用，但并未有身体科学研究的报导。

　　EGFR突然变化中最普遍的是EGFRvⅢ。EGFRvⅢ是一种非配位依靠的构成性激话酪氨酸激酶特异性的EGFR突然变化种类，尽管不可以与一切已经知道配位融合，但蛋白激酶依然会主要表现出不断的自身磷酸化，进而根据中下游蛋白激酶功效和信号转导通道，危害恶性肿瘤的分子生物学个人行为。EGFRvⅢ已被确认可推动细胞的增殖并抑止细胞坏死，提升恶性肿瘤侵蚀性，使恶性肿瘤对放疗化疗造成抵御。

　　mAB806是鼠源性替尼，与EGFRvⅢ及小量野生型EGFR融合，可提升 恶性肿瘤融合率，但危害其做为非特异EGFRvⅢ显像剂的应用。为能够更好地考虑临床医学要求，在cGMP自然环境下生成了mAb806的嵌合Ch806，这类显像剂不与一切正常表述EGFR的机构（如肌肤和肝部）融合。111InCh806是一种极佳的显像剂。但因为111InCh806亦为鼠源性，抗原性强，限定了其临床医学运用。第二代显像剂89ZrABT806以人源性替尼为基本做成，可更强运用于临床医学。ABT806在Ⅰ期及Ⅱ期临床研究中都主要表现出优良的安全系数，其高宽比非特异地与EGFRvⅢ融合，在野生型EGFR表