IDH突变为神经胶质瘤的预后指标和可治疗靶标提

　　在2019年美国临床肿瘤学会年会上的几篇演讲强调了神经胶质瘤治疗中一个有希望的新方向，IDH1和IDH2基因中的突变导致该酶的正常催化活性被破坏，并生成代谢物2羟基戊二酸（2HG），导致遗传和表观遗传失调以及随后的肿瘤发生。1个 IDH1突变是理想的治疗靶标，因为它们在神经胶质瘤早期就开始在整个肿瘤中发现，并在疾病进展的所有阶段持续存在。

　　“突变酶获得了催化α酮戊二酸还原为2HG的新颖能力，该酶随后在肿瘤中积累并抑制了整套α酮戊二酸依赖性酶（据信是由这些酶引起的） “与这种突变相关的致癌作用的细胞分化”，研究人员在会上对听众说。随后开发针对IDH的新型靶向药物突变可能为神经胶质瘤患者提供高度期待的治疗方式。

　　医学博士Enrico Franceschi及其同事提供的数据表明，评估IDH1 / 2突变状态至关重要，因为它可以预测神经胶质瘤患者的预后。3 IDH1或IDH2基因中的第4外显子突变是神经胶质瘤分类的基础，IDH1突变发生的频率更高，占世界卫生组织（WHO）2/3级神经胶质瘤的70％至80％。

　　在单机构研究中，研究人员评估了493名最近接受过WHO 2至4级IDH诊断的患者突变型神经胶质瘤，平均随访80.5个月。在接受评估的患者中，有428名被归类为具有典型IDH1 R132H突变，而65名具有非规范性突变，包括IDH2和IDH1的其他变体（图）。两组之间的基线特征很好地平衡，除了发现非典型突变的患者的中位年龄较低（32岁和39岁相比）（P <.001）。大多数患者（86.2％）对其疾病进行了部分或全部手术切除，并且超过一半的患者接受了放疗，化学疗法或两者的术后治疗。

　　与IDH1 R132H 相比，具有非典型突变的患者的中位总生存期（OS）有所提高（198.6对145个月； P = 0.013）。这些生存率差异可以预示所有神经胶质瘤患者的预后。检测非规范性IDH1突变对于神经胶质瘤患者的诊断和预后至关重要。作者们在研究中写道：“非规范性IDH1突变的不同酶活性导致[2羟基戊二酸]水平不同，这可能是[存活]改善的原因。”

　　最近的CATNON III期试验集中在4种治疗方案的治疗中，所述方案涉及在变性间质性胶质瘤中伴有或不伴有和/或辅助替莫唑胺（替莫达）的放射。由于治疗无效，试验在第二次中期分析中终止。但是，根据IDH突变状态对整个队列的患者进行的分析表明，与野生型IDH相比，IDH突变患者的中位OS有所改善（117比19个月[HR，0.14； 95％CI，0.110.18]）。在亚组分析中，同时替莫唑胺（HR，0.63; 95％CI，0.430.91）或佐剂（HR，0.46; 95％CI，0.320.67）治疗的IDH突变性间变性星形细胞瘤患者的改善率为5年OS与未使用替莫唑胺治疗的患者比较。

　　根据试验结果，由医学博士Martin J. Van Den Bent领导的研究人员得出，替莫唑胺辅助放疗可能成为IDH突变型间变性星形细胞瘤的治疗标准。他们发现，同时使用替莫唑胺和辅助使用替莫唑胺相结合，与单独使用辅助治疗（80.4％； HR，0.71； 95％CI，0.4028；P = .258 ）相比，改善5年OS的趋势不明显（84.8％）。）在IDH突变的患者中。

　　“在[ IDH突变型间变性星形细胞瘤，佐剂和并发替莫唑胺都有益处，”范登本特说。他说，尽管由于研究规模小，在辅助治疗的替莫唑胺中增加并发治疗的益处未能达到统计学显着性，但同时使用两种治疗方式均能带来约5％的小附加值。

　　在对突变IDH1 / 2抑制剂vorasidenib（AG881）进行的I期研究中，Mellinghoff及其同事使用贝叶斯模型评估了复发性或进行性IDH突变性低级神经胶质瘤的患者（n = 52），以确定剂量递增。其他研究目标包括分析血液样本中的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。在数据截断时，仍有32.7％的患者接受治疗，其中90.4％的患者发生2级或3级不良事件（AE）。测试了五个初始剂量水平，贝叶斯模型未达到最大耐受剂量（MTD）和推荐相剂量（RP2D）。由于未达到MTD，研究人员建议对神经胶质瘤患者进行<100 mg的剂量治疗。

　　随后，Mellinghoff及其同事评估了围手术期患者中使用vorasidenib和一种突变体IDH1 ivosidenib（Tibsovo）的小分子抑制剂的患者。研究人员的主要目的是确定在I期研究中与未治疗的对照组相比，用vorasidenib或ivosidenib治疗后切除的肿瘤中2HG的浓度。两种药物以前在原位神经胶质瘤模型中均显示出良好的2HG抑制作用，对神经胶质瘤患者具有安全性。

　　次要目标包括评估两种药物的安全性，血浆中2HG的PD，血浆和肿瘤中两种药物的PK，以及通过神经肿瘤学中的反应评估对低级神经胶质瘤（RANOLGG）进行初步临床活动评估标准。患者必须患有IDH1 R132H突变的WHO 2或3级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤。有可测量的非增强性疾病；筛选后2至4个月内有资格进行肿瘤切除；具有足够的骨髓，肾和肝功能；并且以前没有使用IDH抑制剂或贝伐单抗（Avastin）治疗。

　　将患者按2：2：1的比例随机分配至vorasidenib每天50 mg（n = 14），依维西尼500 mg每天（n = 13）或对照组，持续4周。在最初的4周评估后切除肿瘤。术后，患者可以选择继续使用vorasidenib或ivosidenib直至疾病进展。研究药物组中显示出对2HG肿瘤有抑制作用的患者，随后接受了随机分组，以在第二个队列中接受vorasidenib或ivosidenib的进一步治疗。在给药前第1、8和15天，对2HG血浆和药物浓度进行了评估；服药前和服药后第22天；并在肿瘤切除后30分钟内。另外，确定切除的肿瘤中的2HG和药物浓度。

　　两个研究药物组的中位治疗持续时间相似，并且大多数患者（总队列中的26名）在数据截止时仍在接受治疗。两种药物均具有良好的毒性特征，在vorasidenib组中有3.7％的AE发生在ivosidenib组中，有21％发生了AE。两组的大多数不良事件均与术后并发症有关。腹泻是伏拉西地尼和依维西尼的最常见不良事件，分别发生在35.7％和38.5％的患者中。vorasidenib组的2例患者发生了1级和3级丙氨酸转氨酶（ALT）升高。ALT升高3级的患者在剂量中断的情况下可分辨为1级。两组均无患者因不良事件而终止治疗。

　　Vorasidenib和ivosidenib在手术切除的肿瘤中表现出了大脑渗透性。梅林霍夫说：“两种药物中每一种的平均2羟基戊二酸浓度降低了92％，”沃林西地（Vasiasidenib）显示出更一致的2HG抑制作用。鉴于2HG抑制的一致性，研究人员计划在IDH突变型低级神经胶质瘤的III期研究中测试vorasidenib。

　　在复发或进行性IDH1患者的I期临床试验中对DS1001b进行了检查R132X –遵循标准疗法的突变型神经胶质瘤。DS1001b是IDH1 R132X酶的口服选择性抑制剂，能够穿透血脑屏障。研究人员在标准治疗后对ECOG表现状态为0到2的患者使用了改良的连续重新评估模型。由Atsushi Natsume，MD，PhD领导的研究人员寻求确定MTD和RP2D，其次要目标是安全性和耐受性，药物的PK曲线，对2HG的PD效应以及使用RANO增强胶质瘤标准和RANOLGG增强非胶质瘤标准的初步抗肿瘤作用。

　　在47位患者中测试了六种剂量水平，范围从每天两次125 mg到每天两次1400 mg，其中大多数是在对比增强神经胶质瘤组中（n = 35）。在进行数据评估时，大多数患者（68％）停止治疗，疾病进展导致84％的治疗中断。未达到MTD，每天两次1000 mg观察到1种剂量限制性毒性，其中包括3级白细胞计数减少。观察到的最常见（> 20％）AE是皮肤色素沉着（52％），腹泻（46.8％），瘙痒（29.8％），脱发（25.5％），关节痛（25.5％），恶心（25.5％），头痛（ 23％）和皮疹（23％）。没有观察到药物相关的严重不良事件。

　　增强组的中位治疗持续时间为3个月，截至数据截断时，有20％的患者继续治疗。尽管增强组中的大多数患者（48.6％）患有进行性疾病，但值得注意的是这些患者中有2.9％的患者具有完全缓解，13％的患者具有部分缓解，约三分之一（34％）的患者具有完全缓解病情稳定。

　　在非强化治疗组中，中位治疗时间为9.1个月，截至数据截断时，有67％的患者继续接受治疗。这些患者中大多数（66.7％）病情稳定，三分之一（33％）的病情较轻。这些结果使研究者得出，即单药DS1001b在该人群中是有效和安全的，值得进一步的临床研究。6DS1001b在对6例患者的肿瘤样本进行的选择性探索性研究中显示出良好的脑渗透性发展为进行性疾病，并计划进行抢救手术。

　　除了可能用于预后，IDH 突变似乎是神经胶质瘤患者新型药物的令人鼓舞的目标，具有改变药理学选择有限的恶性脑瘤治疗方法的潜力。