胶质瘤的分子结构标识物
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精准医学依据病人基因或别的分子结构水准的更改,精确靶向治疗病症的分子结构病因开展治疗,具备更强的人性化特性。这一新的治疗方式必须依据病人详细情况挑选恰当的药品,在精确的時间运用精确的使用量。
现阶段医疗界认可最值得信赖、可重复性最強、精确性最大的确诊方式,便是病理诊断。做为恶性肿瘤确诊的“金标准”,病理诊断不但能判断恶性肿瘤的良恶特性、归类和等级分类,出示病症最后确诊,还能具体指导临床医生开展愈后评定和药品挑选,为病人精确治疗出示重要环节,精确的病理诊断再加上精确的治疗组成了精准医学的关键。胶质瘤是最普遍的神经中枢系统软件继发性恶性肿瘤,在其中一半之上为恶变度最大的胶原纤维母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM,包含快速立即产生的继发性GBM和由弥漫型星形细胞瘤(WHOII级)或间转性星形细胞瘤(WHOIII级)发展趋势而成的原发性GBM。
有充足的直接证据说明,病理学的特点同样或类似的胶质瘤能够具备不一样的分子遗传学情况,WHO等级分类同样的个人间愈后拥有 很大的差别。近些年,胶质瘤分子结构病理生理学科学研究获得了重大突破,现阶段已发觉一系列有利于胶质瘤疾病诊断和愈后分辨的分子结构标识物。因而,胶质瘤的病理生理学评定将不会再限于为临床医生出示有关恶性肿瘤的病理学种类和良恶变等级的信息内容,还必须愈来愈多地以病理学为基本,与临床医学医治有关的分子结构标识物的检验,包含遗传基因缺少、增加、染色体易位、突然变化,及其特殊基因转录或蛋白表达水准的转变。
胶质瘤的分子结构标识物
1.IDH突然变化:异柠檬酸钠脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)是三羧酸循环中的一种至关重要速度限制酶,催化反应异柠檬酸钠空气氧化脱羧反应形成α酮戊二酸及CO2,为体细胞基础代谢出示动能和微生物生成的前体化学物质。IDH基因家族有三种异构酶(IDH1,IDH2和IDH3)。IDH1和IDH2的突然变化在继发性GBM中发病率很低(5.0%),可是在原发性GBM(84.6%)和WHOII级、III级[胶质瘤星形细胞瘤(83%)、少突胶质细胞瘤(80.4%)、少突星形细胞瘤(100%)、间转性星形细胞瘤(69.2%)、间转性少突星形细胞瘤(86.1%)]中发病率很高。
IDH1/IDH2突然变化产生在胶质瘤产生的初期,接着依据星型体细胞或者少突胶质细胞的谱系分裂不一样能够各自随着TP53基因变异或1p/19q杂合性缺少。在原发性GBM和低等级弥漫型胶质瘤中,IDH1/IDH2基因变异与TP53突然变化、性染色体1p/19q杂合性缺少及O6羟基鸟嘌呤DNA甲谷丙转氨酶(MGMT)启动子区甲基化情况呈成正比;在继发性GBM中,IDH1遗传基因的突然变化与16号染色体缺失和EGFR增加呈成反比。IDH1/IDH2突然变化与很长的无进度存活期相关,一般 产生在年青成人和青少年儿童弥漫型胶质瘤病人中。超出90%的IDH基因变异为IDH1突然变化(均为R132型),其他的为IDH2突然变化(均为R172型),迄今没有IDH3突然变化的报导。
有IDH1/IDH2基因变异的高级别胶质瘤愈后显著优于无IDH1/IDH2基因变异的同种类胶质瘤,包含各个别胶质瘤的全方位科学研究也确认了IDH1基因变异和不错愈后中间的关联性,多因素分析也提醒IDH1基因变异是一个单独的优良愈后标识物。目前为止,未有直接证据说明IDH1突然变化种类(R132H型和非R132H型)危害病人的存活率。也是有一些调查报告确认,胶质瘤中IDH1基因变异与化疗反应中间沒有显著的关联性。
2.MGMT启动子甲基化:MGMT定坐落于10q26,编号一种修补DNAO6羟基鸟嘌呤的酶。其启动子包含含97个CG二多肽链(CpG结构域)的CpG岛。在一切正常机构中,MGMT的CpG结构域一般都处于非甲基化情况。MGMT的CpG结构域甲基化会造成 染色体结构更改,进而阻拦转录因子融合、造成 MGMT遗传基因的缄默。MGMT关键遍布于细胞核,DNA损害后才迁移到细胞质。
在细胞质中,MGMT能够使烷化剂功效下产生的O6羟基鸟嘌呤去甲基化,合理地修补DNA损害,另外本身不可逆降解为烷基化MGMT。MGMT一个分子结构只有修补一个烷基加合物,因而,MGMT被称作自尽酶。体细胞的修补工作能力在于MGMT在体细胞内的成分和生成速度,而MGMT遗传基因启动子甲基化能够造成 基因沉默和抑止蛋白质生成,阻拦DNA的修补。MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发病率为60%~80%,在少突星形细胞瘤发病率为60%~70%,在GBM发病率为20%~45%,在间转性星形细胞瘤发病率为40%~50%,在毛细胞型星形细胞瘤发病率为20%~30%。在原发性GBM和低等级弥漫型胶质瘤中,MGMT启动子甲基化情况与IDH基因变异和1p/19q缺少的情况呈成正比。发作胶质瘤样版中MGMT启动子甲基化水准较第一次手术治疗样版多有显著的提升,但胶质瘤病人的中位生存期只受初治胶质瘤中MGMT启动子甲基化情况的危害。MGMT启动子甲基化与胶质瘤针对烷化剂放化疗的敏感度中间有密切相关。Hegi等报导,接纳放化疗和替莫唑胺治疗的病人,MGMT启动子甲基化者具备更长的存活期。
MGMT情况可出示愈后信息内容,并对治疗挑选有指导作用。根据甲基化非特异聚合酶链反应(MSP)检验MGMT启动子甲基化,不但运用于试验科学研究,并且被列入临床医学基本确诊新项目。
3.性染色体1p/19q缺少:1p/19q协同性缺少就是指2号性染色体短臂和19号性染色体挖机加长臂另外缺少,最开始发觉于少突胶质细胞瘤。1p/19q协同性缺少在少突胶质细胞瘤的发病率为80%~90%,在间转性少突胶质细胞瘤的发病率为50%~70%,在弥漫型星形细胞瘤发病率为15%,而在GBM发病率仅为5.0%。具备1p/19q协同性缺少的少突胶质细胞瘤病人一般 随着IDH基因变异及MGMT启动子甲基化和GCPG岛甲基化(GCIMP),但与TP53突然变化独立同分布产生。
现阶段觉得1p/19q协同性缺少是少突胶质细胞瘤的分子结构特点,是其确诊性分子结构标识物。一般 对疑是少突胶质细胞瘤或者少突星形细胞瘤者均应开展1p/19q协同性缺少的检验,进而帮助病理学确诊,且1p/19q缺少也有利于区别少突星形细胞瘤更趋向于少突胶质细胞瘤還是星形细胞瘤,这针对治疗挑选有一定的实际意义。1998年有专家学者初次报导,在间转性少突胶质细胞瘤中,有1p/19q协同性缺少的病人放化疗实际效果更强,存活期更长。用替莫唑胺或单纯性放化疗治疗1p/19q协同缺少的少突胶质细胞瘤病人会增加其无进度存活期,仅有1p缺少的病人开展单一治疗无进度存活期也会增加。
4.EGFR增加和EGFRvIII突然变化:外皮细胞生长因子蛋白激酶(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)遗传基因定坐落于性染色体7p12,编号一种跨膜酪氨酸激酶蛋白激酶。EGFR增加在胶质瘤中发病率很高,并常随着编号蛋白质的过表达。间转性星形细胞瘤EGFR增加的发病率为17%,GBM的发病率为50%~60%。FISH技术性能够检验EGFR增加,因此 可做为判断恶性肿瘤等级的候选指标值。
在临床医学上,60岁之上的GBM病人随着EGFR增加提醒愈后不良。存有EGFR增加的胶质瘤能够继发性别的EGFR遗传基因的更改,最普遍的是外显子2~7范畴内缺少产生的EGFRvIII突然变化,GBM的EGFRvIII突然变化产生
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- 更新时间:2021-01-22 15:43:27