中枢神经系统肿瘤硼中子俘获疗法BNCT治疗研究

　　Shih和同事(2015)评估了接受PBRT治疗的低级别胶质瘤患者的潜在治疗毒性和PFS。共有20名符合放射治疗条件的WHO级2脑胶质瘤患者参与了前瞻性的质子治疗单臂试验。受试者接受30分剂量54 Gy(RBE)的PBRT。对神经认知功能、神经内分泌功能和生活质量(QOL)进行全面的基线评估和治疗后定期评估。所有20例患者(中位年龄37.5岁)都能毫无困难地耐受治疗。PBRT术后的平均随访时间为1年。在基线时，智力功能在正常范围内，并且随着时间的推移保持稳定。视觉空间能力、注意力/工作记忆和执行功能也在正常范围内;8名患者在语言、记忆和处理速度方面观察到基线神经认知障碍。随着时间的推移，认知功能没有全面下降。6例患者出现新的内分泌功能障碍，除1例外均接受了下丘脑垂体轴的直接照射;随着时间的推移，生活质量评估没有变化。3年的PFS率为85%，5年下降到40%。作者得出，低级别胶质瘤患者对PBRT耐受良好，有一部分患者出现神经内分泌缺陷。没有证据表明认知功能或生活质量整体下降。作者指出:“他们的研究中一个明显的局限性是缺乏质子治疗和光子治疗之间患者的随机分组。这项研究的效用依赖于将我们的数据与其他调查结合起来的能力。我们采用了普遍接受的放疗适应症和放疗剂量计划，以尽量减少治疗结果差异的潜在来源。我们的研究包括了相对较少的患者。进一步的研究将受益于多中心的方法，以达到增加患者数量。我们的结果表明质子治疗的可行性，维持认知功能，并维持生活质量。更大规模的研究，包括整合标准化的当代化疗方案和随机的质子与光子治疗，将有助于进一步确定辐射晚期效应的潜在差异，如对神经内分泌功能的影响。

　　Yock等人(2016)指出，与传统的光子放疗相比，PRT对正常组织的辐射较少，并且可能通过减少对正常组织的毒性作用来改善与光子放疗相关的健康结果。在一项非随机、开放标签、单中心的ii期临床试验中，这些研究人员评估了PRT在成神经管细胞瘤患儿中与PRT相关的晚期并发症、急性副作用和生存率。他们招募了3至21岁的成神经管细胞瘤患者。患者接受18至36 Gy的放射生物学等效物(GyRBE)的颅脑脊柱照射，每分1.8 GyRBE，随后接受增强剂量。主要结果是有意治疗(ITT)人群中3年累积耳毒性发生率，用儿科肿瘤组耳毒性量表(04)进行分级。继发结果为神经内分泌毒性效应和神经认知毒性效应，由ITT评估。这些研究人员从2003年5月20日至2009年12月10日共招募了59名患者:39名为标准风险疾病，6名为中风险疾病，14名为高风险疾病;59名患者接受了化疗。幸存者的平均随访时间为7.0年(四分位范围[IQR]为28.6年)。所有患者都接受了预期剂量的PRT。中位头颅脊柱照射剂量为24 GyRBE(IQR 24~27.0)，中位提升剂量为54.0 GyRBE(IQR 54.0~54·0);45例可评估的患者中，4例(9%)在随访时根据儿童肿瘤组双耳耳毒性量表出现34级耳毒性，45例患者中有3例(7%)出现1只耳34级耳毒性，但1例随后恢复到2级。3年3~4级听力损失累积发病率为12%(95%可信区间:4~25)。5年生存率为16%(95%CI:6~29)。小儿肿瘤组听力耳毒性评分在5.0年的随访(IQR 2.9到6.4)一样在基线或提高了1点98年34(35%)的耳朵,恶化了1点21例(21%),下降了2分35(36%),下降了3分在6(6%),和恶化4分2(2%)。经过2年的中位随访(IQR 2.66·4)后，由于处理速度和语言理解指数的下降，全量表智商每年下降5分(95%CI:0.91)。知觉推理指数和工作记忆没有显著变化。5年神经内分泌缺陷的累积发病率为55%(95%CI:4167)，其中生长激素缺陷最为常见。这些研究人员没有记录心脏、肺或胃肠(GI)的晚期毒性作用;所有患者3年无进展生存期(PFS)为83%(95%CI:7190)。在事后分析中，5年PFS为80%(95%CI:67~88)，5年总生存率(OS)为83%(95%CI:70~90)。作者的是，PRT的毒性可接受，并且与常规放疗的生存率相似，这提示使用该治疗可能是基于光子治疗的替代方案。

　　对于Yock等人(2016)发表的关于质子放射治疗(PRT)治疗成神经管细胞瘤的疗效的文章，English及其同事(2016)表示祝贺。这些研究者一致认为毒性作用是可以接受的，并且生存结果与常规放疗相似。事实上，报道的生存结果与最近欧洲更大规模的PNET 4试验相同。欧洲标准风险髓母细胞瘤的金标准治疗是PNET 4试验的标准臂，包括术后放疗和化疗。PNET 4的结果显示，如果延迟放疗时间，存活率显著降低，延迟治疗49天以上的患者5年无事件生存(EFS)为0.67%(SD 0·009)，及时治疗的患者5年无事件生存(EFS 0.81(SD 0.02)。所有患者的目标是在28天内开始治疗。这是至关重要的，当计划辅助治疗任何儿童的髓母细胞瘤，平衡PRT的潜在好处与已知的风险治疗延误。考虑到质子治疗在许多国家的可用性，报道的30天的中位延迟可能是许多人实现的挑战。作者的声明“在光子治疗的患者中常见的其他迟发效应，如心脏、肺和胃肠毒性效应并不存在”，这有点过早，因为要证实或驳斥作者在这方面的需要20年时间。英语et al(2016)表示,“我们也必须明确,遗漏或减少化疗后管理质子束放疗可能会大幅减少治疗的可能性在这组患者中,由于没有期望增加质子束放疗治疗与常规治疗相比,光子的机会。理想情况下，常规放射治疗和质子放射治疗之间的随机临床试验是可以进行的，但现在还没有，现在进行这样的试验既不现实也不合适。因此，必须进行病例对照和历史对照研究。髓母细胞瘤患儿护理的主要挑战是:避免延迟诊断，避免术后长期脑积水和神经损伤的发生;减少手术的发病率和并发症，如后窝综合征;协调护理，以便在手术后4周内开始放射治疗，除非采用新辅助化疗方法;从诊断开始提供积极的神经康复服务，特别针对经神经心理评估后确定的需要;系统地收集数据和监测后期影响。在英国，当曼彻斯特和伦敦的NHS中心提供质子束治疗时，髓母细胞瘤患者将接受质子束治疗。英国理想的定位是将Yock和同事报告的单中心工作扩展到20189年接受质子束放疗的髓母细胞瘤全国队列患者。应该开始收集所有英国髓母细胞瘤患者的发病率和死亡率数据，以优化未来最常见的儿童恶性脑瘤的治疗。展望未来，我们需要继续寻求更有效、破坏性更小的治疗方法，以提高生存率和生存率的质量。

　　Eaton等(2016)指出，内分泌功能障碍是颅脊髓照射(CSI)常见的后遗症。剂量学数据表明，PRT可能降低辐射相关内分泌功能障碍，但临床数据有限。在本研究中，共有77名儿童在2000年至2009年间接受了化疗和质子(n=40)或光子(n=37)放疗，并接受了3年以上的内分泌筛查。比较了质子组和光子组中多种内分泌疾病的发生率。采用多变量分析和倾向性评分调整分析评估放疗类型的影响，同时对其他变量进行调整。质子组和光子组诊断时的中位年龄分别为6.2岁和8.3岁(p=0.010)。在性别、组织学、CSI剂量、总放射治疗剂量以及是否将放射治疗推进至后颅窝或肿瘤床等方面，各组患者的情况相似。质子患者的中位随访时间为5.8年，光子患者为7.0年(p=0.010)。PRT与甲状腺功能减退的风险降低(23%比69%,p<0.001),激素缺乏(3%比19%,p=0.025),要求任何内分泌替代疗法(55%比78%,p=0.030),和一个更大的身高标准差得分(意思是(±SD)19(±22)和2(±35),p=0.020)和总分和多元和倾向评分调整分析。生长激素缺乏(53%对57%)、肾上腺功能不全(5%对8%)或性早熟(18%对16%)的发生率无显著差异。作者的是，PRT可能降低一些，但不是全部，辐射相关的晚期内分泌异常的风险。这些研究人员指出，需要进一步分析质子和光子治疗患者的生长激素缺乏和非激素介导的生长改变。

　　Combs(2017)指出PBRT的特征是某些物理特性导致了整体剂量的减少。随着PBRT的广泛应用，关于PBRT的真正适应症的讨论变得更加重要。本研究了PBRT治疗中枢神经系统肿瘤的资料，并从现代光子治疗的角度进行了讨论。直到今天，还没有随机对照试验(rct)可以证实质子在中枢神经系统肿瘤中的任何临床益处。对于某些颅底病变，如脊索瘤和软骨肉瘤，质子可能会增加剂量，因此患者应转到质子中心，如果有现成的条件。对于前庭神经鞘瘤，目前质子数据还不如先进光子。对于胶质瘤患者，低级别胶质瘤的早期数据是存在的，可与光子进行比较;高级别胶质瘤的剂量递增研究已经导致了显著的副作用，因此需要重新考虑剂量递增的策略。对于颅底脑膜瘤(SBM)，来自立体定向系列和调强放疗的数据显示局部控制良好且副作用极小，因此质子治疗的任何改善可能只是边际的。由于儿童正常组织复杂的辐射敏感性以及长期存活的潜力，儿童中枢神经系统肿瘤被认为是最大的益处。长期数据仍然缺乏，即使是最近的分析也没有全部导致副作用的明显减少和结果的改善;临床数据似乎具有可比性。基于临床前证据，PBRT应该在每个儿科患者中进行评估。质子疗法最有可能在减少长期副作用方面有好处，如神经认知后遗症或继发性恶性肿瘤;剂量增加可在耐辐射组织中进行。作者的是，仍然需要长期随访的临床数据来证明先进光子在中枢神经系统肿瘤中的优越性。如果可用，应评估脊索瘤或颅底软骨肉瘤和儿童肿瘤的质子。许多因素对良好的肿瘤治疗是重要的，不能仅仅因为质子而接受延迟或次肿瘤治疗。

　　Moraes和Chung(2017)指出，SBM对放射治疗提出了独特的挑战，因为这些肿瘤往往接近一些关键结构，在许多情况下可能无法通过手术解决，留下了关于肿瘤级别和预期生物学行为的问题。外束放射治疗和放射外科治疗是脑膜瘤的长期治疗方法，通常用于前期初级治疗、复发肿瘤治疗和手术切除后的辅助治疗。关于在各种临床情况下放疗的最佳时机和方法存在争议，例如辅助放疗在完全切除的2级肿瘤中的作用。尽管放射治疗已经使用了几十年，但指导最佳放射治疗的证据主要局限于单一机构系列的EBRT、SRS和粒子治疗。这些研究人员回顾了已发表的数据，以阐明EBRT、PBRT和单次和多部分放射治疗在SBM中的作用。作者还强调了潜在的研究领域和临床改进的需要，包括在这类患者群体中提高认识和努力改善认知功能，这些患者在被诊断为脑膜瘤后通常具有较长的预期寿命。这些研究人员指出，就局部肿瘤控制和治疗相关的毒性而言，颗粒治疗在SBM患者中显示了有希望的结果。有数据支持质子与较低的继发性恶性肿瘤风险有关。

　　El Shafie和同事(2018)评估了110例接受颗粒治疗的SBM患者的疗效。在“临床研究组重离子疗法”的框架下进行，并得到德国研究委员会(DFG,KFO 214)的支持。2010年5月至2014年11月，共有110例SBM患者在海德堡离子治疗中心(HIT)接受粒子放射治疗。初步定位包括蝶翼42例，岩崖23例，海绵窦4例，蝶鞍10例，嗅神经4例;良性脑膜瘤60例(WHO°I);而8个是高风险的(WHO°II(n=7)和°III(n=1))。42例未进行组织学检查，因未进行手术。采用光栅扫描技术进行主动放射治疗，采用质子(104例)和碳离子(6例)放疗;51例(46.4%)因肿瘤进展而接受放疗，17例(15.5%)因手术切除而接受放疗，42例(38.2%)因肿瘤进展接受放疗。该分析的中位随访时间为46.8个月(95%可信区间:39.9~53.7;Q1Q3 33至61.7)。粒子放射治疗可以安全地进行，没有毒性相关的中断。根据CTCAE v4.0未观察到IV级或V级毒性。颗粒RT提供良好的整体局部控制率，36个月后PFS为100%，60个月后PFS为96.6%。由于事件数量少，中位PFS未达到。组织学对低风险肿瘤5年后的高PFS有显著影响(96.6%对75.0%，p=0,02);60个月后OS为96.2%，72个月后OS为92.0%。有记录的6例死亡中，5例绝对不是，6例可能与脑膜瘤无关。作者认为粒子放射治疗是一种很好的治疗方法，可以导致长期肿瘤控制和最小的副作用。他们指出，还需要进一步的前瞻性研究，随访时间更长，以进一步确认粒子放射治疗在SBM中的作用。

　　一项关于“已知或推定良性(WHO I级)脑膜瘤的治疗”(Park和Shih,2018)的最新综述指出，“较新的适形放疗技术，包括SRS、分割立体定向放射治疗(SRT)、调强放射治疗(IMRT)、容量调弧放射治疗(VMAT)和质子放射治疗，有助于减少辐射的正常的大脑,尤其重要的辐射的脑膜瘤,靠近关键结构如脑下垂体和视神经……质子治疗的基本原理治疗脑膜瘤患者是避免急性和长期潜在的不利影响与预期患者人群长期生存。质子比基于光子的技术更能避免正常组织辐射剂量。反过来，质子可能有助于防止副作用，如辐射相关的继发性肿瘤和垂体机能减退，如果受辐射的目标是接近垂体。与光子辐射一样，技术的进步使得质子的强度调制成为可能，这种技术被称为强度调制质子疗法(IMPT)。需要更多的经验来确定这些方法与其他当代保形技术相比是否有任何好处”。

　　在第一阶段的研究中，Kankaanranta和同事(2011)检查了BNCT治疗恶性胶质瘤的安全性，这些恶性胶质瘤在手术和常规外束放射治疗后进展。本研究包括经组织学确诊为恶性胶质瘤的成人患者，这些患者在手术和外照射放疗后仍有进展，但距最后一次放疗时间已超过6个月。前10例患者在中子照射前接受固定剂量的290 mg/kg l硼苯丙氨酸果糖(lBPAF)注射2小时，其余患者接受逐步增加的lBPAF剂量，350 mg/kg、400 mg/kg或450 mg/kg，每个剂量3例患者。不良反应采用国家癌症研究所通用毒性标准2.0版本进行评估。共有22名患者进入研究。20例为胶质母细胞瘤，2例为间变性星形细胞瘤，既往外束放疗的中位累积剂量为59.4 Gy。最大耐受lBPAF剂量达到450 mg/kg水平，6例患者中有4例出现3级不良事件。给予超过290 mg/kg lBPAF的患者比给予290 mg/kg lBPAF的患者获得了更高的估计平均计划目标体积剂量(中位数为36 vs 31 Gy[W]，即。，加权剂量];p=0.018)。BNCT术后的中位生存时间为7个月。作者的是，BNCT给予高达400mg/kg剂量的lBPAF 2小时输液治疗恶性胶质瘤在常规放疗后复发是可行的。

　　国家综合癌症网络《中枢神经系统癌症临床实践指南》(2018年版)指出，“为降低成人颅脊髓照射的毒性，可考虑采用调强放疗或质子束”。