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胶质瘤是什么

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CLC-3在胶质瘤形成过程中的作用

  CLC3在胶质瘤增殖,迁移和凋亡中的作用

  肿瘤病理分级越高,肿瘤细胞增殖、浸润和迁移能力越强,肿瘤周围组织水肿也越明显。氯离子是细胞内外液中最主要的阴离子,在调节细胞体积收缩过程中起着重要作用。许多细胞内已发现,细胞膨胀可以激活氯离子通道。

  作为电压依赖性氯离子通道家族的重要成员,ClC3参与调节细胞调节容积的过程,参与细胞周期事件,如细胞增殖、分化和凋亡。在胃癌组织和细胞系中CLC3高表达,CLC3高表达与胃癌患者临床病理参数差及生存期短有显著相关性;通过体外沉默CLC3能降低胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,而过表达则能提高CLC3的增殖能力。

  乳癌组织中ClC3表达增强,增殖核抗原Ki67、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的表达被沉默ClC3抑制,提示沉默ClC3抑制细胞增殖和肿瘤生长。二氢青蒿素的选择性抗肿瘤活性可能是通过特异性激活CLC3,导致CLC3的外排,诱导凋亡体积的减少,进而引起Ca2+的累积和Caspase3的活化,最终诱导凋亡;这说明CLC3的活化在二氢青蒿素的抗肿瘤活性中起到重要的上游作用。其增殖与细胞体积变化有密切关系。CLC3在中枢神经系统胶质瘤的细胞容量调控中也起着重要作用。

  像Habela这样的研究发现,胶质瘤细胞中CLC3的缺失不仅大大降低了有丝分裂期的Cl电流,而且减缓了有丝分裂前凝集(premitoticcondenssation,PMC)过程,阻止了染色质凝集,从而影响了细胞的增殖。胡比等研究发现,在肿瘤浸润和转移过程中,细胞形态的改变是促进细胞转移的基本条件。在胶质瘤中,CLC3介导的Cl和水的流出,使细胞体积和形态发生变化,促进胶质瘤细胞侵入紧密弯曲的细胞外间隙。胶质瘤细胞的迁移与细胞内Ca2+浓度的变化关系密切。

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  Montana等研究发现,缓激肽释放素可通过缓激肽b2受体作用提高细胞内Ca2+浓度,并诱导细胞向脑血管组织迁移。抑制钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ与直接抑制ClC3一样,都能减少胶质瘤的发生;CaMKⅡ作为一条分子链,能够将细胞内钙离子的变化转化为细胞运动所需要的ClC3电导的变化;表明CLC3可以被CaMKⅡ激活。敲除CLC3可降低CaMKⅡ介导的Ca2+活化氯离子在胶质瘤细胞内的流动,抑制缓激肽释放素诱导的胶质瘤细胞迁移。

CLC-3在胶质瘤形成过程中的作用

  CLC3在胶质瘤免疫逃逸中的作用

  本组前期研究发现,CLC3在胶质瘤细胞中高表达,其表达水平与肿瘤病理分级及预后呈正相关,而与预后呈负相关。CLC3不仅能调节Cl外流,从而被动地调节细胞本身的体积和形态,以适应瘤周低渗水肿的环境和有限的空间;还能通过调节核因子κB的活性,提高基质金属蛋白酶如MMP3、MMP9的表达,主动地调节肿瘤细胞外环境,促进胶质瘤细胞侵袭和迁移。

  陈列平教授团队的研究表明,当肿瘤在肿瘤微环境中浸润淋巴细胞时,识别肿瘤相关抗原就会释放出一些炎症介质,比如γ干扰素、脂多糖等;这些炎症介质可以诱导肿瘤细胞表面PDL1过表达,从而起到负性免疫调节作用,避免T细胞杀伤。干扰素IFNγ属于炎性介质,NFκB是一种参与炎性和抗凋亡的重要转录因子,IFNγ在PDL1中的表达依赖于NFκB。许多研究表明,NFκB能够调节PDL1基因的表达,如乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。作为肿瘤免疫逃逸的重要分子,PDL1在肿瘤细胞PDL1过表达时与T细胞表面的PD1受体发生作用,对免疫反应起负性调节作用。

  温特勒等研究发现,12株胶质瘤细胞均表达PDL1mRNA和蛋白质,且PDL1在所观察的胶质瘤组织中有强烈表达;而正常脑组织中PDL1表达较少。另外,胶质瘤组织中PDL1的高表达与肿瘤病理分级及患者预后密切相关,PDL1结合PD1可促进浸润在肿瘤内的T淋巴细胞凋亡。CLC3介导的Cl外流可降低内皮细胞内Cl浓度,促进NFκB活化。

  糖蛋白依赖的人肺腺癌细胞系中,ClC3表达的上调可能通过NFκB信号通路引起对多种药物的耐药。以上结果均提示CLC3可能通过NFκB信号通路的活化,在PDL1介导的胶质瘤免疫逃逸过程中起重要作用。

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  • 更新时间:2021-02-26 14:19:14
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