【胶质瘤治疗新方法】胶质瘤电场疗法研究进展

　　胶原纤维母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成年人中最普遍、最致命性的脑部原发性肿瘤，全世界的患病率约为5/十万人。手术治疗较大 摘除和替莫唑胺輔助放疗化疗后GBM病人的中位生存期为16～17个月，仅有9.8%的病人在五年内生存。不管选用哪种初治方式（手术治疗、放化疗、放化疗、靶向治疗治疗、免疫系统治疗），恶性肿瘤的发作全是难以避免的，因而找寻更为合理、安全性的治疗方法十分重要。

　　直流变频静电场（alternatingelectricfield）已被确认具备普遍的分子生物学功效，頻率为100～300kHz的高频、低抗压强度交变电场能够合理抑止恶性肿瘤细胞的分裂与繁衍并有潜在性放化疗增敏功效，另外有安全性、不良反应小的优势，这就是恶性肿瘤治疗静电场（TumorTreatingFields，TTF）的原型。文中将从TTF的基本概念、细胞生物学试验、历史时间回望、关键的临床医学进度、卫生经济学、现阶段该行业存在的不足和对将来的写到最后等层面对TTF的研究成果作一具体描述。

　　1.TTF的基本概念与细胞生物学试验

　　带负电的电子器件有向正级挪动的特点，在匀称的直流电源在工作中电子器件会当然向正级挪动，但在匀称的交变电场中，电子器件会依据交流电频率在两静电场间往返健身运动，不在匀称的交变电场中电子器件会因为总体承受力功效向磁场强度高的地区挪动。TTF关键从下列2个层面影响肿瘤细胞有丝分离出来具有防癌功效:最先肿瘤干细胞由有丝分裂中后期向中后期衔接时静电场在每一个体细胞内产生匀称静电场，微管可视人流遭受电场力的相互影响没法集聚在体细胞内产生纺锤体及微管可视人流构造进而造成 事后有丝分裂出现异常；次之有丝分裂中后期时在每一个体细胞内造成不匀称的遍布静电场，造成 体细胞内旋光性的生物大分子（如微管蛋白，分子伴侣等）和细胞结构造成“介电泳原理”状况，他们向有丝分裂造成的两个子体细胞相接处挪动，旋光性生物大分子和细胞结构乃至会移除体细胞外促使有丝分裂全过程进一步被影响，乃至造成 体细胞毁坏。

　　TTF在初期关键用以身体之外细胞株和细胞株，在神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、前列腺肿瘤及乳癌等细胞株中都有培养和试验。研究发现TTF对所述癌种均有抑止繁衍功效，乃至在终止TTF后，相对抑制效果依然存有。接着的一些基础实验确认TTF的功效与场强、电场方向和静电场頻率相关，现场强扩大到一定水平时恶变黑素细胞和神经胶质瘤的繁衍能够被彻底抑止；假如场强方向与细胞分裂轴方位一致则TTF的抑制效果较大 ；不一样癌种具备不一样的TTF頻率，载入到适宜頻率能够主要表现出TTF较大 的抗癌工作能力。

　　TTF不但有独立的抗癌功效也是有放化疗增敏功效，頻率155kHz、抗压强度1.9V/cm的TTF协同多西紫杉醇能够合理地抑止乳癌细胞的增殖，推断二者有一同的抗微管可视人流功效，协同别的化疗药则主要表现为功效累加功效。TTF还能够反转恶性肿瘤的抗药性，另外用TTF和化疗药解决抗药性和不抗药性癌株，二者的功效类似同样。有些人推断抗药性与细胞骨架的一致性、微管可视人流、膜蛋白等构造相关，TTF反转抗药性则和抗微管可视人流产生、开启电极化电泳原理相关。

　　2.TTF的历史时间进度回望

　　TTF的科学研究经历了一个悠长的全过程，伴随着科学研究的逐步推进，学者也对其防癌体制和临床医学功效拥有进一步的了解。全世界第一家致力于TTF治疗的公司成立于2000年，2003年科学研究TTF只用对某些部分末期或是迁移癌病病人功效的EF02实验正式开始，它是TTF的第一个身体科学研究。在2004年TTF在GBM病人中进行预实验（EF07），2006年科学研究TTF在发作GBM中功效的临床研究逐渐执行（EF11）。由于其创新能力和临床医学实效性，在2007年TTF也获得了欧洲CE认证，在2009年TTF用以新确诊GBM的至关重要临床研究宣布打开（EF14）。

　　进到2010年后，TTF的科学研究脚步显著加速，而TTF所获得的造就也一个个接踵而来。2011年初，美国FDA准许Optune（一代TTF的商品名）用以发作GBM的治疗，Optune得到在美国正式上市；2013年TTF在胰腺肿瘤中的预实验逐渐，同一年美国FDA又准许了NovoTALTM系统软件，这进一步推进了TTF在恶性肿瘤治疗中影响力，也确立了其做为一种新式、合理、适用范围普遍的防癌方法的基本，接着欧洲也引进了TTF，TTF得到在欧洲发售；到2015年研究TTF在新确诊GBM中功效的EF14实验发布了其科学研究結果，TTF能够合理增加新确诊GBM病人的存活期，这一取得成功的临床研究也变成TTF发展历程上的划时代；接着美国FDA准许TTF用以新确诊GBM病人的治疗，在以后TTF也在日本发售；2016年底评定TTF在非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）脑转中运用的实验也正式开始，另外美国FDA也准许了第二代Optune在美国的运用；2017年EF14长期性随诊的結果宣布发布，新确诊GBM病人的长期性存活可被TTF明显改进。

　　现阶段NCCN手册早已升级，除开将TTF用以发作和新确诊GBM载入手册外，还第一次明确提出将TTF与替莫唑胺輔助放疗化疗一起做为胶质瘤的规范輔助治疗计划方案。目前TTF的基本与临床实验仍在再次。

　　3.关键的临床医学进度

　　TTF在胶质瘤行业的临床实验逐渐于2002年，EF02实验是TTF的初次身体科学研究。实验选择了6名经ECOG（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG，东部肿瘤协作组）得分不超过2，病理学确认部分末期或迁移的肿瘤病人。总体目标群体接纳100～200kHz、磁场强度0.7V/cm的TTF治疗法2～4周，結果确认了TTF的潜在性功效和安全系数，值得一提的是这6名病人中有1位是GBM病人。6人群中有1名原发性乳腺癌肌肤迁移病人出現了一部分减轻；TTF的耐受力达到80%，唯一的副作用是肌肤刺激性，可是该不良反应可逆性，根据部分服药和调节电级部位可减轻。

　　代号EF07的预实验征募了10名以往接纳过手术治疗以及他輔助治疗后发作的GBM病人和10名新确诊的GBM病人，发作组只接纳TTF治疗，新确诊组接纳替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和TTF治疗。该预实验发觉，只接纳TTF治疗的发作GBM病人无进度存活時间（progressionfreesurvival，PFS）为26.1周，中位生存期（overallsurvival，OS）为62周，一年成活率为67.5%；接纳TMZ和TTF协同治疗的新确诊GBM病人负相关PFS为155周，负相关OS超出39个月，该数据信息远超以往在新确诊GBM中进行的临床研究結果。

　　副作用层面，在总计超出70个月的治疗中末见比较严重不良反应，唯一的副作用是与电级触碰位置肌肤的过敏性皮炎。EF07实验基本确认了TTF在新确诊GBM中的治疗优点和安全系数，也表明TTF具备增加发作GBM存活時间的潜在性很有可能。

　　Stupp等进行了编号为EF11的III期临床研究来评定TTF在发作GBM病人中的功效，该实验共列入了237名KPS≥70的以往接纳过放化疗及TMZ和/或维持性放化疗的发作GBM病人，随机分组后有120人接纳TTF治疗，有117人接纳单药/协同放化疗。在117名放化疗病人中，有36人接纳贝伐单抗，36人接纳伊立替康，29人接纳卡莫司汀/洛莫司汀（BCNU/CCNU），15人接纳卡铂，13人接纳TMZ，10人接纳經典的PCV