2021年脑胶质瘤的治疗进展

　　2021年脑胶质瘤的治疗进展，脑胶质瘤起源于神经胶质细胞，为颅内最常见的原发性肿瘤，占中枢神经系统所有肿瘤的27%左右，占恶性肿瘤的80%左右。根据世界卫生组织的分级制度，它可以分为低级别的别胶质瘤(WHO)和高级别的别胶质瘤(WHO)。毛状星形细胞瘤(WHOⅠ级)为儿童胶质瘤中最常见类型，其中以WHOⅣ级胶质母细胞瘤在成人中发病率最高。虽然根治手术加放化疗仍是胶质瘤的基本治疗方法，但由于胶质瘤呈浸润性生长、放射性损伤周围正常脑组织、替莫唑胺(TMZ)等化疗药物的耐药性等原因，胶质瘤的治疗面临着巨大的挑战，易复发、死亡率高、疗效不佳。

　　近几年来，随着人们对胶质瘤的研究和认识的不断深入，基因、免疫、分子靶向等治疗方法应运而生。文章从以下几个方面阐述了神经胶质瘤的治疗策略和研究进展。

　　第一，脑胶质瘤手术治疗。

　　手术治疗仍是胶质瘤的首选治疗方法，手术切除的范围及程度与患者预后密切相关。神经胶质瘤位于脑实质内，生长为弥漫性浸润状，没有明显的肉眼组织学界限，难以做到真正的生物学完全切除。但是外科切除的基本原则是最大限度地安全地切除肿瘤，即以最小的组织和神经功能损害获得最大的肿瘤切除率。目前各种辅助技术的发展极大地促进了胶质瘤手术治疗的进展。在神经外科手术中，神经导航技术起着重要作用。将fMRI、DTI及MRS等影像资料输入导航系统，并在术中与特定空间位置相结合，对颅内病变进行准确定位及实时跟踪，使术者能准确区分肿瘤界限，避开周围重要组织结构。单凭术前影像资料进行操作，可能会因手术中脑移位而失去导航的精确性，但通过术中应用CT、MRI、超声波和立体定向等术中成像技术，可以避免这种偏差。

　　在Senft等的随机对照试验中，实验组24例胶质瘤患者接受了MRI联合神经导航术，对照组25例接受了标准的神经导航术，结果显示实验组肿瘤切除率为96%，而对照组只有68%。应用DTI功能神经导航术进行了累及锥体束的神经胶质瘤患者的随机对照试验，结果表明，DTI功能神经导航术组术后运动功能障碍发生率(9.8%)明显低于标准神经导航术组(18.6%)。导航系统结合了解剖、功能和肿瘤代谢，更有利于提高肿瘤的全切率，保护正常脑组织。萤光引导切除术是一种基于特定光敏感物质在肿瘤中的聚合，在特定波长的光照射下，肿瘤组织发出荧光。

　　当前用于FGR的光敏物质有：(1)5氨基酮戊酸(5aminolevulinicacid,5ALA)，它是一种原卟啉IX(protoporphyrinIX,PpIX)的前体物质，主要在肿瘤组织和上皮组织中积累，再被蓝光激发发出红色荧光。近期一系列研究显示5ALA辅助神经胶质瘤完全切除率为87%，特异性为89%。荧光素钠，通过血脑屏障进入肿瘤组织，主要聚集于肿瘤细胞外间质，在特异的荧光显微镜下呈黄色荧光。荧光素钠引导下，刘明等29例胶质瘤被切除，术后3d复查MRI示肿瘤全切术28例，次全切术1例，术后3个月随访，27例无复发，2例复发较轻。(3)吲哚菁绿，与血浆蛋白结合后，通过血脑屏障被破坏，进入肿瘤组织的高度聚积，并通过激发光照射发出绿色荧光。对Su等进行的荟萃分析表明，与对照组36.5%的全切率相比，荧光导引手术组胶质瘤全切率为71.9%。FGR是提高胶质瘤全切率、降低肿瘤复发率和病死率的有效创新。

　　第二，脑胶质瘤放射疗法。

　　除手术外，放疗也是胶质瘤的重要辅助治疗手段。放射治疗技术已由全脑放射治疗逐渐转向局部放射治疗，优化局部放射治疗是放射治疗研究的重点，其最终目标是在抑制肿瘤发展的同时，最大限度地减少远近期的放射损伤。传统放疗技术的放疗范围包括影像学显示肿瘤实体部分与其周围一定距离的组织。但是，它也有缺点：(1)肿瘤细胞不能受到放疗范围之外的照射；(2)受到正常脑组织放射耐受剂量的限制，而这些剂量往往无法有效地控制高级别胶质瘤。

　　近几年来，随着各种放射治疗技术的发展，立体定向放射治疗技术、三维适形放射治疗技术以及重点放射治疗技术等被广泛应用于各种神经胶质瘤的治疗，其最大优势在于，可以在不增加正常脑组织放射性损伤的情况下提高局部剂量。对96例脑胶质瘤术后行放疗的患者进行回顾性分析，其中，88.7%、68.5%、48.9%为术后1、2、3年生存率，37.51个月为中位生存期。手术后杨森等25例采用三维适应形放疗技术治疗的恶性胶质瘤患者中，有10例治疗有效，9例生存满一年，6例无生存进展，总有效率为80%，而头痛、恶心呕吐等不良反应仅为16%。手术后放疗与化学治疗、免疫治疗等联合使用，可有效提高患者生存率，减少术后胶质瘤的复发。

　　第三，脑胶质瘤化学疗法。

　　随著药物研究的不断深入，药物治疗已成为肿瘤特别是高度恶性肿瘤的常规治疗手段。亚硝脲类药物，如卡莫司汀和洛莫司汀，首先进入临床应用，但是研究发现，O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶高表达的肿瘤细胞对这类药物有抗性，因而成为化疗成功的主要障碍。近几年来，由于TMZ等新型烷化剂的出现，提高了胶质瘤化疗的效果。研究，如陈宝师，认为成人弥漫性低级神经胶质瘤病人在手术和常规分割放疗同时加TMZ化疗的无进展生存期(67.8个月)要比加TMZ化疗的病人更长(53个月)。

　　由于TMZ能增强肿瘤细胞体内和体外的放射敏化作用，并产生相加的细胞毒效应，目前TMZ联合放射治疗已成为胶质母细胞瘤的新诊断标准。在平均随访28个月的情况下，Stupp等人发现放疗联合TMZ治疗组的平均生存时间为14.6个月，而单纯放疗组的平均生存时间为11个月，两年的生存时间分别为26.5%和10.4%。一项新的研究发现，对年龄≥65岁的老年胶质瘤患者，放疗和TMZ联合治疗组的中位生存期(7.4个月)比单独治疗组延长了5个月(5.9个月)。

　　当前，研究发现抗癌抗生素、激素、铂类、酶抑制剂等在不同环节抑制或杀伤肿瘤细胞，有可能成为脑胶质瘤治疗或辅助治疗的新药物。单用或结合其他方法治疗胶质瘤，如表阿霉素、西罗莫司、顺铂、二甲双胍、贝伐单抗，已有相应的临床研究。

　　第四，脑胶质瘤免疫疗法。

　　近几年肿瘤免疫治疗的兴起，为胶质瘤的治疗提供了新的思路。治疗方法主要有被动免疫法和主动免疫法两种。主要依靠天然杀伤细胞、淋巴因子活化杀伤细胞、抗体和靶向毒素等外部产生的免疫成分，在体内直接对肿瘤进行杀伤，但其局限在于仅对单个肿瘤抗原进行杀伤，而对抗体药物进行渗透。积极免疫是一种利用免疫调节物来增强已有的但不足的抗肿瘤免疫反应，或帮助机体免疫系统识别肿瘤细胞的方法。当前，国内外针对胶质瘤免疫治疗的相关研究主要有：表皮生长因子受体III型突变体重排疫苗、热休克蛋白多肽复合物96疫苗等多肽疫苗制剂、树突状细胞(dendriticcells,DCs)疫苗、免疫细胞制剂(chimericantigenreceptorTcell,CART)及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1/程。