光动力治疗和光敏剂引导手术的研究及临床应用进展

　　脑胶质瘤是脑外科中最颇具趣味性的恶性肿瘤之一，约占脑部肿瘤的40%。除开尚处在科学研究环节的分子结构靶向治疗治疗、免疫系统治疗、静电场治疗外，胶质瘤的治疗仍以手术治疗、放射性治疗（下称放化疗）、有机化学治疗（下称放化疗）为主导。尽管近些年治疗胶质瘤的手术治疗技术性、放射性机器设备、化疗方案等进度快速，但治疗实际效果仍不理想化，病人的存活期仍未获得大幅度的提升。

　　脑胶质瘤具备浸润性生长发育的特点和多见原点发作的特性，提醒较大 水平安全性摘除恶性肿瘤，并加上合理的部分治疗可改进病人的愈后。光动力学模型治疗法（photodynamictherapy，PDT）是二十世纪七十年代进行起來的一种治疗肿瘤的方式。其基本概念是人体在接纳光敏剂后一定時间，光敏剂可较多地留存在恶性肿瘤机构中，这时用相对光波长的光直射恶性肿瘤位置，活性光敏剂。光敏剂激起光化学变化可损害多种多样体细胞靶标，毁坏恶性肿瘤机构和体细胞，做到治疗目地。PDT早已用以治疗多种多样肿瘤，包含肺部肿瘤、乳腺肿瘤、皮肤肿瘤及其膀光和食道肿瘤，对操纵部分生长发育的恶性肿瘤有一定功效。

　　PDT对脑胶质瘤的治疗具备较别的治疗方式优异的地区，能毁坏恶性肿瘤机构，但在毁坏恶性肿瘤的光使用量容许范畴内对一切正常机构基础不含毒性，且对恶性肿瘤的侵润边沿有治疗功效。海外由Perria等初次将PDT用以临床医学脑部肿瘤治疗，在我国由朱树干等专家教授首先将PDT用以脑胶质瘤治疗。近些年，运用光敏剂激起后造成的莹光来正确引导术中恶性肿瘤的摘除，提升恶性肿瘤的摘除水平，在临床医学上运用也获得迅速发展趋势。

　　1.PDT的作用机制与临床医学实际操作

　　1感光反映及作用机制

　　PDT根据感光反映完成对肿瘤干细胞的破坏力效用。光敏剂消化吸收适合光波长的激话光源后，从激发态变化为激话的单线态，再以莹光方式释放出来动能，从单线态核衰变为激发态。一方面，激话的光敏剂可立即与体细胞底物反映，释放出来放射性物质正离子损害体细胞；另一方面还可以与机构中的氧反映，造成基酶单线态氧分子结构（1O2）。这类氧原子具备很强的还原性，能够对体细胞造成损害。

　　PDT的分子生物学效用包含：1）根据立即损害造成恶性肿瘤细胞凋亡或根据诱发细胞凋亡等体制杀掉肿瘤干细胞；2）损害恶性肿瘤毛细血管，造成恶性肿瘤血液瘀滞、坍塌、肌肉萎缩、阻塞等，恶性肿瘤缺血性氧气不足，进而间接性杀掉肿瘤干细胞；3）推动靶细胞释放出来细胞因子、免疫分子及免疫系统抗原体，诱发炎症性和免疫反应，损害肿瘤干细胞。

　　2光敏剂

　　脑胶质瘤PDT应用的理想化光敏剂应具备下列标准：1）能可选择性的被脑胶质瘤体细胞摄入并堆积，不或少进到一切正常体细胞；2）所需激起光在恶性肿瘤机构中穿透力较强，且在具备较大 机构穿透力的光波长的光波功效下有高峰期特异性；3）在光功效下会可选择性地损害恶性肿瘤，而对邻近一切正常脑部的损害小；4）成分单对人体无确立副作用、能根据血脑屏障进到恶性肿瘤机构；5）治疗后能从人体快速代谢而无延迟时间的感光功效。

　　现阶段用以脑胶质瘤科学研究与治疗的光敏剂关键包含：血卟啉化合物（hematoporphyrinderivative，HpD）、5羟基酮戊酸（5aminolevulinicacid，5ALA）、硼化卟啉（boronatedprotoporphyrin，BOPP）、他拉泊芬（talaporfin）、替莫泊芬（temoporfin）等。现阶段，5ALA关键用以根据其造成的莹光正确引导术中恶性肿瘤摘除。

　　1HpD

　　HpD是最开始用以恶性肿瘤治疗的光敏剂。1993年在加拿大初次批准用以治疗浅部乳头状瘤前列腺癌，1994年荷兰批准用以治疗非小细胞肺癌及其危害咽下作用的食管肿瘤，其产品名叫Photofrin。在我国生产制造的HpD产品名叫喜泊汾，已准许用以临床医学。静脉输液HpD溶液后，在光波长630nm处有一个消化吸收峰；在恶性肿瘤和一切正常机构中的浓度值比最高值出現在给药后24~72h，给药至阳光照射的间隔时间长，代谢迟缓，易产生光毒副作用反映，服药前需开展皮试，服药后需遮光4周之上。

　　25ALA

　　5ALA是现阶段用以脑胶质瘤PDT和莹光正确引导手术治疗最常见的药品。2000年在美国宣布批准发售。5ALA是体细胞生成血红蛋白浓度的前体，自身不具有光敏剂特点，但其新陈代谢物质原卟啉IX（protoporphyrinIX，PpIX）在被405nm的能见光辐射源后会激起出光波长为635nm的由此可见彩光，可合理区别恶性肿瘤机构与一切正常脑部。由于血脑屏障的存有，内服给药的5ALA一般不容易进到一切正常脑部，但能够根据胶质瘤机构毁坏的血脑屏障，根据新陈代谢为PpIX在胶质瘤体细胞中聚集。恶性肿瘤莹光于内服给药后2~6小时后做到最高值，12h后消退。5ALA自身不具备光毒副作用，只是根据生成PpIX起功效，其过敏率要比传统式的卟啉化合物低，服药后遮光的時间较短。

　　3BOPP

　　BOPP具备卟啉成份，光谱图和HpD类似，可做为PDT的光敏剂，另外还带有约30%的硼（boron）而有可能变成硼中子虏获治疗（boronneutroncapturetherapy，BNCT）的比较敏感剂。BOPP在恶性肿瘤与大脑神经中的消化吸收比较高达400:1，比HpD的10:1~50:1要高得多，敏化数日后，这类高可选择性占比仍能保持，另外在恶性肿瘤周边浮肿的脑部中独立存有的癌巢里也发觉了BOPP，这类浮肿脑部的癌巢里肿瘤干细胞很有可能便是发作的根本原因，也是临床医学部分治疗的总体目标。

　　4他拉泊芬

　　他拉泊芬归属于叶绿素溶解物质化合物，2004年在日本发售，产品名叫Laserphyrin。他拉泊芬具吸水性和亲脂，在恶性肿瘤和一切正常机构中的遍布比优良，较大 消化吸收峰光波长为664nm，给药后2~4h在恶性肿瘤内的集聚量达最高值，过敏症状弱，水溶好，可从尿中排出来。

　　5替莫泊芬

　　替莫泊芬是四（间甲酸）二氢卟吩，2001年在欧洲发售，产品名叫Foscan，关键用以治疗食道癌、头颈部肿瘤、初期浅表部直肠癌以及他消化道肿瘤等。较大 消化吸收峰光波长为652nm，药物半衰期约为30h，在恶性肿瘤和一切正常机构中的遍布比为10:1~15:1，毒副作用低，对肌肤的感光反映较小，在15d内消除。

　　3胶质瘤对光敏剂的可选择性摄入

　　瘤周不详细的血脑屏障/血恶性肿瘤天然屏障在光敏剂的摄入中起关键功效。光敏剂能可选择性被脑部肿瘤体细胞摄取而不进到一切正常脑部的关键缘故是一切正常脑部具备详细的血脑屏障。等级越高的胶质瘤对血脑屏障及一切正常脑本质的毁坏越大。胶质瘤的等级与光敏剂在恶性肿瘤中的水准立即有关。胶原纤维母细胞瘤中HpD的水准最大（恶性肿瘤与脑部比为30:1），间转性星形细胞瘤中（12:1）和星形细胞瘤（8:1）较少。血浆蛋白在光敏剂的装运及体细胞的摄入中起关键功效。

　　HpD能与人体白蛋白和蛋白（尤其是密度低蛋白）融合，肿瘤干细胞比一切正常体细胞表述大量的密度低蛋白蛋白激酶，介异恶性肿瘤摄入大量光敏剂。体细胞内低聚肽转运体（oligopeptidetransporter，PEPT1/PEPT2）则可将外源性的ALA装运入总体目标体细胞的胞质中。肿瘤干细胞外的pH值多明显低于正常体细胞，体细胞外的酸碱性自然环境使血卟啉处于被动外扩散入体细胞内，也可能是光敏剂可选择性进到肿瘤干细胞的缘故。

　　4灯源与光使用量

　　1彩光

　　HpD等光敏剂的理想化灯源光波长是630nm的彩光，该股票波段光的治疗深层约8mm